MET突变肺癌的治疗难点在于易产生继发性耐药——部分患者初始对瑞司美替罗敏感，但治疗6-12个月后可能出现MET扩增、Y1230C等二次突变，导致疗效下降。瑞司美替罗通过优化分子结构，在保持对野生型MET高选择性的同时，增强了对耐药突变的覆盖能力，成为破解耐药的关键。瑞司美替罗原理是：针对METex14突变，药物通过共价键结合突变位点的半胱氨酸残基，形成稳定复合物；对继发性MET扩增，药物通过提高靶点占有率（抑制效率从70%提升至90%），阻断过度激活的信号传导；对Y1230C等点突变，药物通过调整结合口袋构象，维持对突变蛋白的抑制活性。

　　适用症状以MET突变肺癌耐药患者为主，包括初治后复发、联合治疗后进展或出现新突变（如MET扩增）的群体。这类患者因肿瘤细胞通过多种机制逃逸治疗，传统方案失效，急需能覆盖多耐药通路的靶向药。使用方法上，瑞司美替罗每日一次口服，剂量无需因耐药调整，患者无需额外记录复杂的用药方案，生活节奏不受影响。药物与CYP3A4抑制剂（如酮康唑）联用时需调整剂量，但临床中通过监测血药浓度可有效管理。

　　功能药效的耐药后数据显示：关键临床试验中，瑞司美替罗治疗METex14突变且合并MET扩增的患者，ORR仍达35%，中位PFS 8.9个月，较化疗的4.2个月显著延长。与一代MET抑制剂对比，瑞司美替罗对Y1230C突变的抑制率从30%提升至75%，耐药时间延长近1倍。

　　曾有一位55岁女性患者，METex14突变肺癌术后1年复发，基因检测显示新增MET扩增。使用瑞司美替罗治疗，6周后肺部病灶缩小30%，CEA从45ng/ml降至18ng/ml，继续治疗12个月，病灶稳定无进展。这一转变凸显了其对耐药突变的覆盖优势。

　　MET突变肺癌的耐药问题曾让治疗陷入“打地鼠”困境，瑞司美替罗通过多机制覆盖与高选择性抑制，为耐药患者提供了更持久的控瘤方案。随着对其耐药机制的深入探索，未来或能与表观遗传药物联用，从源头抑制突变发生，让更多“反复耐药”的患者重获治疗希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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