在精准肿瘤治疗不断演进的今天，针对特定分子异常的靶向药物正为患者带来更精准、更持久的获益。宗格替尼（Zongertinib，国际商品名Hernexeos）作为新一代高选择性、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），聚焦于由HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域（TKD）激活突变驱动的癌症，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）领域展现了令人鼓舞的潜力。
一、药物背景与研发定位
宗格替尼由一家专注精准肿瘤领域的全球生物制药企业研发，药物研发代码为BI-1810631。为帮助患者精准筛选，该企业与伴随诊断公司合作开发了配套检测工具，可通过分析肿瘤组织或液体活检识别HER2 TKD突变，从而实现个体化治疗匹配。该药在美国获批的商品名体现了其在HER2突变型NSCLC治疗中的重要地位。
二、作用机制
在某些NSCLC患者中，HER2基因发生TKD激活突变，可导致受体异常活化，持续驱动MAPK/ERK与PI3K/AKT等促生存信号通路，使肿瘤细胞不受控增殖。传统HER2靶向药多针对HER2过表达或扩增，对激酶结构域突变疗效有限。
宗格替尼的创新之处在于：
•高选择性结合突变的HER2激酶结构域
•不可逆抑制，阻断下游促生长信号
•尽可能减少对正常细胞的影响，提高治疗窗口
三、获批适应症与依据
FDA已加速批准宗格替尼用于治疗既往接受过全身治疗、携带HER2 TKD突变的不可切除或转移性非鳞状NSCLC成人患者，并配备相应伴随诊断检测。
关键依据来自Beamion LUNG-1试验：
•未接受过HER2靶向治疗的患者：客观缓解率（ORR）达75%，58%缓解持续≥6个月
•曾接受HER2 ADC治疗的患者：ORR为44%，27%缓解持续≥6个月
该结果凸显其在初治与经治人群中的潜在疗效。
四、常见副作用与安全管理
常见不良反应包括：
•消化道：腹泻（约半数患者）、恶心、呕吐
•血液学：淋巴细胞减少、白细胞/血红蛋白/血小板减少
•肝脏：ALT、AST升高
•皮肤：皮疹、指甲变化
•其他：疲劳、咳嗽、血脂/胆红素/脂肪酶升高（多数为实验室异常）
不常见但需警惕的副作用：
•心脏：左心室射血分数下降
•血管：肺栓塞
•肺部：间质性肺疾病（ILD）/肺炎（约1.2%，可能严重）
•严重肝损伤、呼吸困难等
处理原则：
•早期识别+定期监测（血液、肝功、心功能、肺功能）
•对症支持（止泻、补液、保肝、皮肤护理）
•ILD、心衰、严重肝损伤或4级毒性一般需永久停药
五、给药方案与剂量调整
•剂型：口服片剂（60 mg）
•起始剂量：体重≥90 kg→180 mg每日一次；体重<90 kg→120 mg每日一次
•服用方式：整片吞服，可与食物同服或空腹；漏服<12小时尽快补服，>12小时跳过；呕吐不补服
•减量策略：不耐受时可逐步降至120 mg或60 mg；最低耐受剂量仍不耐受则停药
•特定毒性调整：心脏/ILD/严重腹泻按严重程度暂停、减量或永久停药
六、用药注意事项
•避免葡萄柚、塞维利亚橙及其汁液（抑制代谢酶，增加暴露与毒性）
•慎用强效CYP3A4诱导剂/抑制剂及酒精，使用其他药物需告知医生
•妊娠期、哺乳期禁用
•出现头晕、疲劳、视觉障碍时避免驾驶或操作机械
七、长期疗效与耐药
临床数据显示，宗格替尼能在治疗早期即带来显著肿瘤缩小，部分患者缓解持续≥6个月甚至更久。但随治疗时间延长，可能出现耐药导致疾病进展，需影像学与临床随访及时调整方案。通过早期干预副作用与合理剂量调整，可延长临床获益时间。
八、未来研究与拓展
两项正在进行的试验有望拓展宗格替尼的适用范围：
1.Beamion BCGC-1（Ib/II期）：评估其在HER2阳性转移性乳腺癌、胃癌、胃食管交界腺癌、食管腺癌中的安全与疗效，包括单药及与不同HER2抗体药物联合。
2.Beamion PANTUMOR-1（II期）：面向HER2变异晚期实体瘤患者，按癌种与变异分组，持续给药至疾病进展或不可耐受。
宗格替尼凭借对HER2 TKD突变的高选择性抑制，已在NSCLC治疗中树立了新的靶向标杆。其早期疗效显著、缓解持久，同时需严密管理腹泻、血液学及肺部等潜在风险。伴随更多癌种的临床研究推进，它有望成为HER2突变型肿瘤精准治疗的重要武器，为分子定义的癌症群体提供更优的生存与生活质量前景。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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