在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的日常诊疗中，当分子检测报告提示“KRAS G12C突变”，临床医生面临一个具体问题：是否选择索托拉西布？该药虽已获批用于既往接受过系统治疗的患者，但其疗效并非普遍显著，且缓解持续时间有限。理解其作用边界，比知晓其机制更重要。

　　索托拉西布是一种小分子共价抑制剂，专一靶向携带G12C突变的KRAS蛋白。其作用依赖两个前提：一是肿瘤细胞表达KRAS G12C；二是该蛋白处于GDP结合的非活性状态。药物通过丙烯酰胺基团与突变位点的半胱氨酸（Cys12）形成不可逆共价键，同时占据Switch-II区域的一个隐匿口袋，将KRAS“冻结”在关闭构象，阻止其与GEF（鸟苷酸交换因子）相互作用，从而抑制GTP再加载和下游信号激活。这种机制决定了它只对G12C亚型有效，对其他KRAS突变（如G12D、G12V）无作用。

　　在II期CodeBreaK 100研究中，126例经治KRAS G12C突变NSCLC患者接受索托拉西布单药治疗，客观缓解率（ORR）为37.1%，中位缓解持续时间为11.1个月，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月。值得注意的是，基线无肝转移、PD-L1表达较高或肿瘤突变负荷较高的患者，更可能获得深度且持久的缓解。相反，合并STK11或KEAP1突变者疗效较差，提示共突变背景影响药物敏感性。

　　安全性方面，索托拉西布总体耐受性良好。最常见不良反应为腹泻（31%）、恶心（25%）、乏力（20%）和肝酶升高（ALT/AST升高约15%–20%）。3级及以上肝毒性发生率约6%，通常在治疗前3个月内出现，可通过暂停给药和保肝治疗逆转。与其他靶向药相比，未观察到显著皮疹、QT延长或间质性肺病。

　　然而，原发或获得性耐药是主要限制。约40%–50%患者初始即无应答（原发耐药），而应答者中多数在6–12个月内进展。耐药机制高度异质：包括KRAS基因二次突变（如Y96C、Q99L）、旁路通路激活（如MET、EGFR、AXL扩增）、下游MAPK通路再激活（如BRAF融合、NF1缺失），甚至组织学转化。这使得单药难以长期控制疾病。

　　因此，当前临床实践中，索托拉西布主要用于无其他驱动突变、已接受免疫+化疗失败、且体能状态良好的KRAS G12C突变NSCLC患者。对于存在高风险共突变（如KEAP1）或广泛内脏转移者，需谨慎评估获益预期。同时，多项联合试验正在进行，如与MEK抑制剂（trametinib）、SHP2抑制剂（RMC-4630）或PD-1抑制剂联用，旨在克服耐药。

　　索托拉西布的价值，在于将一个曾被归为“无靶可打”的分子亚型，转化为可干预的临床实体。但它不是万能解药，而是一个有明确适用条件、疗效边界和耐药规律的工具。在精准肿瘤学时代，理解“何时用、对谁有效、为何失效”，比单纯拥有新药更重要。索托拉西布的存在，提醒我们：靶向治疗的终点不是找到药物，而是学会如何恰当地使用它。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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