在肿瘤基因组学领域，RAS基因家族（KRAS、NRAS、HRAS）的突变如同一座顽固的堡垒。数十年来，针对其特定突变体（如KRAS G12C）的药物突破固然令人振奋，但一个更根本的难题横亘在前：如何攻克那占比更高、异质性极强的非G12C RAS突变（如G12D、G12V、G13D、Q61H等）以及多重突变共存的复杂情况？Daraxonrasib（研发代号RMC-6236）的横空出世，代表了一种颠覆性的战略转向。它不再执着于与特定突变氨基酸残基进行“点对点”的共价结合，而是开创性地利用变构协同抑制原理，将靶点锁定在RAS蛋白与细胞膜结合的激活态（GTP-bound“ON”state），从而实现对多种RAS突变亚型的广谱、高效抑制，为征服这座“堡垒”提供了前所未有的通用武器。

　　一、RAS治疗的“阿喀琉斯之踵”：突变多样性下的精准困境

　　RAS蛋白是细胞生长的核心开关，其活性由结合GTP（开）或GDP（关）的状态决定。致癌突变破坏了其水解GTP的内在能力，使其锁定在持续激活的“ON”状态，驱动肿瘤生长。然而，RAS突变谱系极为复杂：KRAS G12C约占所有RAS突变的三分之一，其余则被G12D、G12V、G13X、Q61X等众多“非G12C”突变所占据，在胰腺癌、结直肠癌、肺癌等多种高致死性肿瘤中肆虐。传统“一对一”的药物设计策略（如索托拉西布靶向G12C）在面对如此纷繁的突变“全家桶”时显得力不从心，研发管线不得不为每一种主要突变亚型开发一款新药，效率低下且无法解决肿瘤内异质性问题。更棘手的是，RAS蛋白表面光滑，缺乏传统小分子药物的理想结合口袋，使其长期以来背负“不可成药”的恶名。

　　二、Daraxonrasib的破局逻辑：从“攻击特定残基”到“瘫痪通用开关”

　　Daraxonrasib的设计智慧，在于它跳出了与特定突变氨基酸“贴身肉搏”的思维定式，转而攻击所有RAS突变体共有的致命弱点——激活态构象。其作用机制被誉为“变构协同抑制”，这是一个两步走的精密过程：

　　1.变构锁定：药物分子首先结合在RAS蛋白上一个远离GTP催化位点的变构口袋。这个口袋在RAS处于激活态（结合GTP）时才会形成稳定构象，因此Daraxonrasib天生就对“正在作恶”的RAS蛋白具有高选择性，对正常“关闭”状态的RAS影响极小。

　　2.协同干扰：结合变构位点后，药物分子像一把“分子楔子”，引发RAS蛋白结构的微调。这种变构效应传递至催化中心，同时干扰GTP的结合与效应蛋白（如RAF）的招募。换言之，它不仅让RAS的“油门”（GTP结合）卡住，还堵住了它向下传递信号的“喇叭”（效应蛋白结合），从而高效地将突变RAS锁死在一种“功能失活”的激活态。

　　这种机制的妙处在于其“泛RAS”特性。无论突变的氨基酸是G12D、G12V还是Q61H，只要突变导致RAS稳定在激活态，Daraxonrasib就能通过识别这一共有构象对其进行抑制。临床前数据震撼地显示，其对KRAS、NRAS、HRAS的多种G12、G13、Q61突变均表现出皮摩尔到纳摩尔级的抑制活性，实现了真正意义上的“一石多鸟”。

　　三、早期临床曙光：在“无药可治”人群中点燃希望

　　基于强大的临床前证据，Daraxonrasib已迅速进入临床试验阶段。早期临床数据（如I/II期研究）已在多种携带RAS突变的晚期实体瘤患者中观察到令人鼓舞的抗肿瘤信号。在既往标准治疗（包括其他靶向治疗和化疗）均告失败的难治性患者中，包括KRAS G12D胰腺癌、KRAS G12V结直肠癌、NRAS Q61突变黑色素瘤等传统靶向治疗“真空地带”，Daraxonrasib单药治疗已让部分患者肿瘤显著缩小或长期稳定。

　　初步的安全性数据显示，其不良反应谱与其他强效RAS通路抑制剂有相似之处，如胃肠道反应（腹泻、恶心）和皮疹，但大多可控。其剂量探索和优化方案仍在进行中，以确定最佳治疗窗口。这些早期结果虽然尚需大规模试验验证，但已足够证明其泛RAS抑制策略的临床可行性，为大量“有突变但无靶药”的患者群体带来了实质性的新选择。

　　四、未来疆界：从单药攻克到联合制胜

　　Daraxonrasib的出现，将RAS靶向治疗从“细分市场”推向“平台技术”的高度。其未来潜力可能从以下几个维度展开：

　　•定义新标准：有望成为携带“非G12C”RAS突变患者（尤其是胰腺癌、结直肠癌）的首个靶向治疗基石，改变这些疾病缺乏有效靶向药物的现状。

　　•破解异质性与耐药：其泛RAS活性有助于克服肿瘤内因不同RAS突变亚克隆共存导致的异质性难题。同时，研究其与SHP2抑制剂、MEK抑制剂、EGFR抗体或免疫检查点抑制剂的联合方案，旨在预防或克服可能出现的旁路耐药。

　　•前移至一线治疗：在生物标志物筛选的精准人群（如KRAS G12D突变胰腺癌）中，评估其与标准化疗一线联用的效果，有望大幅提升当前的一线治疗疗效天花板。

　　•探索“RAS野生型”中的角色：甚至在部分RAS野生型但信号通路异常激活的肿瘤中，也可能因其对RAS通路的深度抑制而获益，这拓展了其潜在的适应症边界。

　　Daraxonrasib的意义，是策略性的升维。它不再满足于在RAS这座堡垒的城墙上打开一两个缺口（G12C），而是通过颠覆性的作用机制，找到了可能让整段城墙变得脆弱的关键支点——激活态构象。这标志着RAS靶向治疗从“针对特定锁眼的钥匙”时代，迈向“可破解一类锁具的万能扳手”时代。尽管其最终临床价值尚需时间检验，但它无疑已为彻底征服“不可成药”的RAS靶点，绘制了一份最具野心和可行性的战略蓝图，为无数深陷治疗绝境的RAS突变患者点亮了前所未有的希望之光。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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