在实体瘤驱动基因图谱中，RAS家族（KRAS、NRAS、HRAS）突变占比约三成，是多种癌症的核心驱动因素，其中KRAS G12C、G12D等突变是非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌的常见亚型。然而，RAS蛋白因表面光滑、缺乏传统结合口袋，曾被视为不可成药靶点；即便KRAS G12C抑制剂获批，仍无法覆盖NRAS、HRAS突变及KRAS其他亚型，泛RAS抑制成为未满足的临床需求。Daraxonrasib（RMC-六二三六）的出现，作为全球首个进入临床的口服RAS(ON)抑制剂，通过直接结合RAS蛋白活性构象（GTP结合态），实现对多亚型RAS的泛抑制，为这类肿瘤患者提供了精准阻断MAPK通路的新可能。

　　Daraxonrasib的核心突破在于对RAS蛋白活性态的精准锁定。RAS蛋白功能依赖GTP结合（ON状态）与GDP结合（OFF状态）的动态转换，传统抑制剂多尝试结合OFF状态口袋，而Daraxonrasib通过分子设计优化，高亲和力结合RAS蛋白Switch II区域（仅在GTP结合态暴露），形成分子胶样相互作用，将RAS锁定在失活过渡态，同时阻断其与下游RAF激酶的结合。这种RAS(ON)构象抑制策略具有三大特点：覆盖KRAS、NRAS、HRAS所有亚型（包括G12C、G12D、Q61K等热点突变）；抑制野生型RAS异常活化（如NF1缺失肿瘤）；选择性高于早期泛RAS抑制剂，对RAS家族外激酶抑制活性低千倍以上，减少脱靶毒性。

　　临床前与早期临床数据验证了其泛RAS抑制潜力。细胞实验中，Daraxonrasib对KRAS G12C、G12D、G13D及NRAS Q61K突变肿瘤细胞的半数抑制浓度达纳摩尔级别，对野生型RAS过表达细胞（如MIA PaCa-二胰腺癌模型）的抑制效力与突变型相当。一期临床试验纳入经多线治疗失败的RAS突变实体瘤患者（含非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌），结果显示客观缓解率达百分之二十八（其中KRAS G12C突变亚组百分之三十五，NRAS突变亚组百分之二十二），疾病控制率百分之六十五，中位无进展生存期五点八个月。值得注意的是，对既往接受KRAS G12C抑制剂耐药的患者，仍观察到百分之十二的缓解率，提示其可能克服单靶点抑制的耐药机制。

　　临床应用Daraxonrasib需以泛RAS突变检测为前提，遵循个体化剂量原则。当前适应症为经标准治疗失败的RAS突变（KRAS、NRAS、HRAS，含G12C、D、V、Q61K等）晚期实体瘤成人患者。标准方案为每日一次口服三百至六百毫克（根据体重与耐受性调整，最大剂量八百毫克），空腹或随餐服用，疗程持续至疾病进展。用药前需通过肿瘤组织或液体活检（二代测序）明确RAS突变类型（排除BRAF V600E等MAPK通路其他驱动突变），评估既往治疗史（如是否接受过KRAS G12C抑制剂）。疗效评估依赖每六至八周影像学检查（RECIST标准）及循环肿瘤DNA中RAS突变丰度监测（丰度下降大于等于百分之五十提示深度缓解）。

　　安全性管理聚焦RAS抑制的系统性影响与剂量相关性毒性。Daraxonrasib最常见不良反应为胃肠道反应（腹泻百分之四十五、恶心百分之三十，多为一至二级，洛哌丁胺可控制）、皮肤反应（皮疹百分之二十五，外用激素软膏缓解）及乏力（百分之二十）。需警惕的三至四级事件包括肝酶升高（ALT/AST升高大于五倍正常上限，发生率百分之八，定期监测肝功能）、低磷血症（百分之十，与RAS抑制影响磷代谢相关，需补充磷酸盐）。与早期泛RAS抑制剂相比，其心脏毒性（如QT间期延长）发生率显著降低（低于百分之二），因分子设计避开心肌细胞RAS信号关键节点。总体通过剂量调整（如从六百毫克减至四百毫克），多数患者可维持治疗。

　　Daraxonrasib的意义在于开启泛RAS抑制的精准治疗时代。作为首个靶向RAS(ON)构象的口服抑制剂，它不仅覆盖KRAS G12C抑制剂无法惠及的NRAS、HRAS突变及KRAS其他亚型患者，更通过活性态锁定机制克服单靶点抑制耐药瓶颈，为RAS突变肿瘤提供一网打尽的解决方案。其推动的临床变革包括RAS突变检测从单亚型聚焦转向泛RAS谱筛查，未来或与SHP2抑制剂联用协同阻断RAS-MAPK通路、探索早线联合化疗应用。对患者而言，Daraxonrasib带来的是对RAS突变不等于无药可用的颠覆，让泛RAS突变这一最大靶点家族终于有了专属口服靶向药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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