在肺癌的驱动基因谱中，KRAS G12C突变曾是一个令人望而生畏的“不可成药”靶点。这一突变蛋白表面光滑，缺乏传统小分子药物的结合口袋，使得携带该突变的患者长期缺乏靶向治疗选择。阿达格拉西布（Krazati）的诞生，打破了这一长达数十年的僵局。作为一款高选择性、共价不可逆的KRAS G12C抑制剂，它像一把精心设计的“分子钥匙”，能够精准插入突变蛋白新形成的疏水口袋，并将其永久“锁死”在失活状态，从而为这部分约占非小细胞肺癌13%的患者，提供了首个口服靶向治疗机会，兑现了精准医疗对最难治靶点之一的攻克承诺。
阿达格拉西布的作用机制，是一次针对特定蛋白构象的“精准共价打击”。KRAS G12C突变（甘氨酸12被半胱氨酸取代）创造了一个适合小分子结合的“开关II口袋”。阿达格拉西布的分子结构经过优化，能高亲和力地嵌入这个口袋，其末端的丙烯酰胺基团与突变位点的半胱氨酸残基（C12）形成不可逆的共价键。这一结合将KRAS G12C蛋白稳定在与GDP结合的“关”闭构象，彻底阻断其向激活状态（GTP结合）的转换，从而抑制下游的RAF-MEK-ERK等促癌信号通路。与可逆抑制剂相比，这种共价结合方式提供了更持久、更强大的靶点抑制。此外，其优化的药代动力学特性（长半衰期）支持了每日两次给药下的持续靶点覆盖，这对于抑制快速再合成的突变蛋白至关重要。
关键II期注册研究KRYSTAL-1的数据，确立了其在后线治疗中的地位。在既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中，阿达格拉西布单药治疗的客观缓解率（ORR）达到43%，疾病控制率（DCR）为80%。中位缓解持续时间（DoR）为8.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，中位总生存期（OS）为12.6个月。值得注意的是，它在基线伴有稳定脑转移的患者中也显示出颅内活性。这些数据证实，阿达格拉西布能为经过多线治疗、预后极差的特定患者群体带来具有临床意义且持久的缓解。
基于上述证据，阿达格拉西布获加速批准用于治疗既往至少接受过一次全身治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。用药前必须通过肿瘤组织或血液检测（使用经批准的伴随诊断试剂盒）确认KRAS G12C突变状态。标准剂量为每日两次口服600毫克。治疗期间需密切监测肝功能、电解质和心电图。其安全性特征与作用机制相关，最常见的不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、疲劳和肝酶升高，多数为1-2级。需要特别关注QT间期延长、肝毒性和间质性肺病/肺炎等潜在严重不良反应，并采取相应的监测和管理措施。
阿达格拉西布的临床意义，在于它最终验证了KRAS G12C作为一个可成药靶点的普遍可行性，与索托雷塞共同开启了KRAS靶向治疗的新纪元。它不仅是患者的一个新选择，更推动了晚期非小细胞肺癌基因检测的全面化，强调了在传统EGFR/ALK/ROS1之外检测KRAS等“下一代”驱动基因的必要性。其临床成功也激励了对其他KRAS突变亚型（如G12D,G12V）抑制剂的研发。未来，探索其与SHP2抑制剂、MEK抑制剂或免疫疗法的联合策略，以及向更前线治疗的推进，将是提升其疗效深度和广度的关键方向。对于每一位KRAS G12C突变患者而言，阿达格拉西布代表着一个从“无靶向药可用”到“有明确选择”的根本性转变。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读：阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)为既往治疗失败的KRAS/G12C突变实体瘤提供口服靶向治疗方案
添加康必行顾问，想问就问
