针对费城染色体阳性慢性髓系白血病，虽然BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂极大改善了预后，但部分患者因获得性激酶域突变或对ATP竞争性TKI不耐受而面临治疗困境。阿西米尼的研发突破了传统TKI的作用模式，它作为首个靶向BCR-ABL1肉豆蔻酰口袋的变构抑制剂，旨在绕开激酶域ATP结合位点的突变干扰，为TKI治疗失败的患者提供了一种具有新作用机制的强效口服治疗选择。

　　其克服耐药的核心原理源于对蛋白质变构调节的精准应用。 阿西米尼不与ABL1激酶域高度保守且易突变的ATP结合口袋竞争，而是独特地结合于该激酶附近的肉豆蔻酰口袋。这一结合模拟了天然肉豆蔻酰化N端对激酶的负调控作用，诱导BCR-ABL1蛋白形成一种非活性的“闭合”构象，从而抑制其磷酸化活性。这种作用机制使其对大多数导致一、二代TKI耐药的激酶域突变（包括著名的“守门员”突变T315I）保持有效，因为它不直接与这些突变位点相互作用。其高选择性也减少了脱靶效应，可能带来更佳的安全性。

　　验证其临床价值的基石性研究针对两类关键人群。在针对既往接受过至少两种TKI治疗的慢性期CML患者的III期研究中，与博舒替尼相比， 阿西米尼显示出显著更高的主要分子学反应率，以及更优的耐受性。更重要的是，在针对携带T315I突变患者的II期研究中，阿西米尼同样诱导了深度的分子学反应，这部分患者传统上对除普纳替尼外的多数TKI耐药。这些数据确立了其在TKI耐药或不耐受的CML患者，特别是T315I突变患者中的有效地位。

　　启用这一创新治疗前，需进行精准的分子生物学评估。阿西米尼适用于治疗以下两种情况：一是既往接受过至少两种TKI治疗的费城染色体阳性慢性期CML成人患者；二是携带T315I突变的费城染色体阳性慢性期CML成人患者。标准剂量依据适应症有所不同。治疗前必须通过ABL1激酶域突变检测明确耐药机制。启动治疗后，需要定期监测血液学和分子学反应，频率参考CML治疗指南。根据不良反应（特别是血液学毒性），可能需要进行剂量调整或中断治疗。

　　治疗中的安全性与耐受性管理呈现出区别于传统TKI的特征。最常见的不良反应包括血小板减少、中性粒细胞减少、肌肉骨骼疼痛、疲劳和头痛。其心血管毒性风险（如动脉闭塞事件）和胰腺炎风险似乎显著低于某些传统TKI。但需关注其可能导致的高甘油三酯血症，治疗期间建议监测血脂水平。药物主要通过CYP3A4代谢，与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用时需调整剂量。对于出现3级及以上血液学毒性的患者，需根据指南进行剂量调整。

　　从CML靶向治疗发展史的角度审视，阿西米尼的出现具有里程碑意义。它不仅仅是又一个TKI，而是首个成功应用于临床的变构STAMP抑制剂，代表了对同一靶点进行“别构攻击”的成功范例。这为克服肿瘤的靶向治疗耐药开辟了全新路径——当ATP竞争性药物因结合位点突变失效时，转向靶向蛋白质的其他调控口袋。其高选择性带来的良好耐受性，为患者实现更深、更持久的治疗目标提供了可能。未来，其应用可能前移至更早的治疗线，并与传统TKI联合以预防或延迟耐药发生。

　　 阿西米尼为TKI治疗失败或不耐受的慢性期CML患者，尤其是那些面临T315I突变困境的患者，提供了一种机制全新、疗效显著且耐受性良好的治疗选择。它通过变构抑制策略，巧妙地绕开了传统耐药机制，实现了精准的靶向治疗。尽管仍需关注血液学毒性等不良反应，但其在关键研究中展现出的高效力和相对良好的安全性特征，使其成为CML后线治疗格局中的变革性药物，并为整个靶向抗癌药物研发领域提供了通过变构调节克服耐药的新范式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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