在多发性骨髓瘤的治疗史上，随着蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的广泛应用，双重耐药成为临床上面临的巨大挑战。帕比司他的研发，旨在从表观遗传学层面寻找突破口。作为全球首个获批用于多发性骨髓瘤的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，它通过调控基因表达，试图逆转肿瘤细胞的耐药性。虽然其最终因商业和市场考量于2022年主动撤出美国市场，但其开发历程依然是HDAC抑制剂在血液肿瘤领域一次关键的临床验证，为后续研究提供了宝贵的经验和教训。
帕比司他是一种广谱的HDAC抑制剂，主要针对I类、II类和IV类HDAC酶。在肿瘤细胞中，HDAC的过度表达会导致组蛋白过度去乙酰化，使染色质结构紧缩，从而沉默包括抑癌基因在内的大量基因。帕比司他通过抑制HDAC活性，增加组蛋白的乙酰化水平，使染色质结构变得松散，促进基因转录的“再激活”。在多发性骨髓瘤中，这不仅能直接抑制细胞增殖、诱导凋亡，还能通过扰乱蛋白质稳态（如增加错误折叠蛋白的积累，与蛋白酶体抑制剂产生协同效应）和抑制骨髓瘤细胞与骨髓微环境之间的保护性相互作用，来克服对硼替佐米等药物的耐药性。
其获批基于关键的III期PANORAMA-1研究。该研究评估了帕比司他联合硼替佐米和地塞米松方案，与安慰剂联合硼替佐米和地塞米松方案，在复发/难治性多发性骨髓瘤患者（特别是已接受过硼替佐米和免疫调节剂治疗的患者）中的疗效。结果显示，联合帕比司他组的中位无进展生存期显著延长（约12个月vs.约8个月），疾病进展或死亡风险降低了约39%。在既往接受过硼替佐米和免疫调节剂双重治疗的患者亚组中，这种获益更为明显，奠定了其在“双药耐药”这一极端难治人群中的应用价值。
基于此，帕比司他曾获加速批准，用于治疗既往接受过至少两种治疗方案（包括硼替佐米和一种免疫调节剂）的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。其给药方案复杂且需要严密监测：与硼替佐米和地塞米松联用，每周两次口服，每三周为一个周期，并需根据毒性进行频繁的剂量调整甚至暂停。
其安全性与撤市原因紧密相关。帕比司他具有显著且普遍的不良反应，这极大地限制了其临床应用。最常见且严重的毒性包括：
•严重的血液学毒性：如血小板减少（发生率高达67%的3/4级）、中性粒细胞减少和贫血。
•严重的胃肠道毒性：尤其是腹泻（发生率高达68%的3/4级），常导致脱水、电解质紊乱。
•心脏毒性：如心电图QT间期延长、心律失常。
•感染：由于骨髓抑制，机会性感染风险增加。
这些毒性需要密集的支持治疗、预防性用药（如抗腹泻药物）和频繁的实验室监测。最终，由于其复杂的风险管理、严峻的毒性挑战以及更优效、耐受性更好的新型疗法（如CD38单抗、CAR-T等）的涌现，制造商于2022年主动将其从美国市场撤回。
地位帕比司他的故事是一个关于科学验证与临床现实之间权衡的典型案例。它在科学上成功地验证了HDAC抑制作为克服多发性骨髓瘤耐药、特别是对硼替佐米耐药的可行策略，是表观遗传治疗在血液肿瘤中的一个重要里程碑。其临床数据确实为最末线的患者群体提供了一种有效的治疗选择。然而，其狭窄的治疗窗、严重的毒性和复杂的用药管理，使其在临床实践中难以广泛应用，最终在与更新、更安全疗法的竞争中退出市场。它的开发历程深刻地提醒我们，一个成功的抗癌药物不仅需要强大的疗效，还必须具备可管理的安全性，才能实现持久的临床价值。帕比司他的科学遗产将继续影响后续HDAC抑制剂和表观遗传联合疗法的研发方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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