在肝内胆管癌精准治疗领域，对于携带FGFR2基因融合这一可靶向驱动变异的患者，初始FGFR抑制剂治疗后产生获得性耐药已成为临床上面临的主要挑战，而一种共价、不可逆的第二代FGFR1-4抑制剂福巴替尼的研发成功，则为克服此类耐药提供了强有力的后续治疗武器。成纤维细胞生长因子受体信号通路异常激活是肝内胆管癌的重要致癌机制之一，FGFR2融合导致激酶区构成性激活，驱动肿瘤生长。第一代ATP竞争性FGFR抑制剂（如培米替尼）对此类患者有效，但肿瘤常通过FGFR2激酶域产生新的突变（如高度保守的“守门”残基V565发生突变）来阻碍药物结合，导致治疗失败。福巴替尼的创新之处在于其共价结合机制：它能穿透ATP结合口袋，以其活性部分与FGFR激酶域中特定的半胱氨酸残基（位于“守门”残基附近）形成不可逆的共价键，从而牢牢锁住激酶，即使存在某些守门突变，仍能有效抑制其活性。

　　福巴替尼获批用于治疗既往接受过治疗、携带FGFR2基因融合或其它重排的局部晚期或转移性肝内胆管癌成人患者。在关键性II期临床试验中，入组患者均为既往接受过至少一线系统性治疗（其中绝大多数曾接受过其他FGFR抑制剂治疗且发生进展）的难治性人群。结果显示，福巴替尼单药治疗仍能诱导出高达41.7%的经独立评审委员会确认的客观缓解率，中位缓解持续时间达9.7个月，中位无进展生存期为9.0个月，中位总生存期为21.7个月。这些数据在经多线治疗、尤其是FGFR抑制剂耐药后的患者中堪称卓越。安全性方面，其不良反应谱与其他FGFR抑制剂类似，最常见的是高磷血症（一种靶点抑制的药效学标志，通常可管理），以及脱发、指甲毒性、口腔炎、腹泻、干眼等，多数为轻至中度，可通过剂量调整和支持治疗控制。

　　与可逆的第一代FGFR抑制剂相比，福巴替尼的不可逆结合特性使其对肿瘤细胞具有更强效、更持久的抑制能力，这直接转化为了在对一代药物耐药患者中观察到的显著临床活性。它的成功应用，实现了对FGFR2融合胆管癌靶向治疗序列的延伸，即在一代药物耐药后，患者仍有机会通过转换至作用机制不同的二代药物而继续从FGFR靶向治疗中获益，从而延长了总体靶向治疗的有效时间，为患者争取了更长的生存期和更好的生活质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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