贝组替凡是一种口服的缺氧诱导因子-2α抑制剂，于2021年8月获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗无需立即手术的、与希佩尔-林道综合征相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤成年患者。作为全球首个也是目前唯一获批的缺氧诱导因子-2α抑制剂，贝组替凡的诞生基于对希佩尔-林道综合征发病机制的深刻理解，它通过精准地靶向该疾病的核心分子开关，为这类罕见遗传性肿瘤综合征的患者提供了首个全身性的、非手术的药物治疗选择，具有里程碑式的意义。
希佩尔-林道综合征是一种常染色体显性遗传病，由VHL肿瘤抑制基因的胚系突变引起。正常情况下，VHL蛋白能够标记缺氧诱导因子-2α，使其被蛋白酶体降解。在希佩尔-林道综合征患者中，VHL蛋白功能缺失，导致缺氧诱导因子-2α即使在氧气充足的条件下也无法被有效降解，从而在细胞内异常积累。缺氧诱导因子-2α作为一种转录因子，会进入细胞核，启动一系列与血管生成、细胞增殖和代谢适应相关的基因表达，如血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子等，最终驱动肾脏、胰腺、中枢神经系统等多处器官形成富含血管的肿瘤。贝组替凡是一种小分子药物，它能够直接结合缺氧诱导因子-2α的特定口袋，改变其二聚化构象，阻止其与转录共激活因子结合，从而阻断下游致癌基因的转录。在关键临床试验中，对于希佩尔-林道综合征相关的肾细胞癌患者，贝组替凡治疗的总缓解率达到百分之四十九，且缓解持久；对于中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤，客观缓解率也分别高达百分之六十三和百分之八十三。
该药为口服片剂，推荐剂量为每日一次。其主要功能是抑制缺氧诱导因子-2α的转录活性，从而切断驱动肿瘤生长的关键信号源头，在多种希佩尔-林道综合征相关肿瘤中均能诱导肿瘤缩小。在贝组替凡出现前，对于无法手术的、多发或进展性的希佩尔-林道综合征相关肿瘤，治疗选择非常有限，主要依赖手术切除。贝组替凡提供了一种有效的、可控制全身多处病灶的药物治疗新策略。与针对散发性肾癌的靶向药物如舒尼替尼相比，贝组替凡的作用机制更为精准，直接针对希佩尔-林道综合征的遗传学病因。其常见不良反应包括贫血、疲劳、肌痛、恶心等，其中贫血较为常见，可能与药物降低促红细胞生成素水平有关，通常为轻中度。贝组替凡的成功，是转化医学的典范，它将对罕见遗传病分子机制的透彻理解，转化为能够改变临床实践的靶向疗法。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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