匹米替比是一种口服的热休克蛋白90抑制剂。热休克蛋白90是一种重要的分子伴侣蛋白，它在维持众多客户蛋白（包括多种致癌激酶，如KIT、PDGFRA）的正确构象、稳定性和功能方面至关重要。在胃肠道间质瘤中，KIT或PDGFRA基因的驱动突变导致激酶持续活化，而这些突变蛋白高度依赖热休克蛋白90来维持其稳定性和致癌活性。匹米替比通过与热休克蛋白90的ATP结合位点结合，抑制其功能，导致客户蛋白被泛素化并通过蛋白酶体途径降解，从而切断驱动肿瘤生长的关键信号。该药物已获批用于治疗不可切除的、晚期或复发性胃肠道间质瘤患者，这些患者既往接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗。

　　对于标准三线治疗失败后的晚期胃肠道间质瘤，后续治疗选择非常有限且疗效欠佳。匹米替比的出现为此类患者提供了新的四线治疗选择。其口服给药方式为每日一次。关键临床试验显示，与安慰剂相比，匹米替比治疗能显著延长患者的无进展生存期，尽管客观缓解率不高，但能够为相当一部分患者带来疾病稳定和临床症状的获益。其作用机制独特，通过降解驱动蛋白本身来发挥作用，而非直接抑制其激酶活性，这为对激酶抑制剂耐药的患者提供了不同的作用途径。与传统的酪氨酸激酶抑制剂相比，它从蛋白稳定性的上游层面进行干预。

　　匹米替比最常见的不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、腹痛、水肿、皮疹和肝功能异常。腹泻是主要的剂量限制性毒性，通常需要积极的管理，包括止泻药支持和必要时剂量调整。由于热休克蛋白90在正常细胞中也广泛存在，抑制它可能导致一定的眼毒性（如视力模糊）和肾毒性，需要定期监测。此外，心电图QT间期延长也有报道。匹米替比的获批，为晚期胃肠道间质瘤患者在后线治疗中提供了一个有效的口服选择，其通过靶向分子伴侣蛋白来降解致癌驱动因子的策略，为克服激酶抑制剂耐药提供了新的思路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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