达拉松西布(RMC-6236)是一种泛RAS(ON)多选择性非共价三复合物抑制剂，其临床前和转化研究已证实其对胰腺导管腺癌(PDAC)和非小细胞肺癌(NSCLC)模型中多种致癌RAS变体具有广泛的活性。单次口服daraxonrasib（3–25mg/kg）可显著且剂量依赖性地抑制RAS信号通路，最高剂量下该通路抑制作用可持续48小时，从而显著且剂量依赖性地抑制肿瘤生长。在利用PDAC异种移植模型进行的药效学和疗效研究中，与这些发现相辅相成，优化的先导化合物（包括daraxonrasib）在多种RAS突变细胞系中显示出强大的细胞抗增殖活性，例如Capan-1 KRASG12V（CTG EC 50=1.3nM）、NCI-H358 KRASG12C（CTG EC 50=1.0nM）和AsPC-1 KRASG12D（CTG EC 50=3.1nM），同时强烈破坏RAS-BRAF RBD相互作用（G12C的IC50值低至35nM），支持其进入3期试验（RASolute 302用于转移性PDAC，RASolute 301用于RAS突变型NSCLC）。为了支持这些临床发现，对143例接受第一代KRAS G12C抑制剂治疗的患者进行疾病进展后cfDNA分析，发现46%的病例中存在获得性RAS/MAPK改变。其中包括39%的KRAS二次突变和22%的扩增，这凸显了突变选择性方法的局限性，并强调了多重选择性策略（例如RAS(ON)三复合物抑制剂）的必要性。

　　尽管泛RAS(ON)多选择性三复合物抑制剂daraxonrasib(RMC-6236)的初步疗效令人鼓舞，但目前仍存在一些治疗相关的实际挑战，阻碍了其在RAS突变型胰腺导管腺癌(PDAC)和非小细胞肺癌(NSCLC)中的最佳应用。G13X和Q61X突变在一定程度上需要先进的NGS或ctDNA检测基础设施，而这些设施在专业学术中心之外仍然难以获得或质量参差不齐。为了识别不同的致癌RAS变异体（例如，G12X可引起腹泻、恶心和黏膜炎症），需要进行全面的分子谱分析，这需要专业的临床技术和支持性治疗方案，而这些在社区肿瘤诊所中并非普遍具备。从实际角度来看，控制靶向毒性（例如，由突变型和野生型RAS抑制引起的皮疹）至关重要，尤其是在适应症范围更广和治疗疗程更长的情况下。这些复杂的三元复合物分子研发和生产成本高昂，引发了人们对其长期可负担性和医保报销的担忧。此外，伴随诊断监管路径的不断演变以及针对多种RAS变异体的扩大批准，也给多个医疗体系带来了可及性障碍。解决这些实际挑战对于将daraxonrasib的潜力转化为公平的现实世界获益至关重要。

　　达拉松西布代表了RAS癌基因靶向治疗策略的一项重大突破，它能够靶向多种癌症类型，因为它兼具广泛的亚型特异性、持续的通路抑制作用，并且对既往广泛治疗无效的胰腺癌和肺癌具有显著疗效。它能够克服针对突变特异性抑制剂产生的耐药性，使其成为未来RAS靶向药物的关键组成部分。克服诊断、毒性控制和可及性等问题，对于在全球范围内充分发挥其治疗潜力至关重要。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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