致癌性RAS突变肿瘤是一系列侵袭性实体瘤，其中最引人注目的是胰腺导管腺癌（PDAC）和RAS突变型非小细胞肺癌（NSCLC），它们是由RAS GTP酶的热点突变引起的。其发病机制主要基于突变，G12、G13或Q61位点的改变可稳定GTP结合的RAS(ON)形式，导致MAPK/ERK和PI3K/AKT信号通路持续激活，进而促进细胞增殖、侵袭和转移。这些肿瘤的临床特征是分期晚、进展迅速以及部位特异性症状。92%的PDAC患者可检测到热点RAS突变，这表明其在全球范围内造成了巨大的发病率和死亡率负担。具有划时代意义的RASolute 302研究结果预示着泛RAS(ON)多靶点治疗新时代的到来。RMC-6236细胞毒性化疗和选择性KRAS G12C抑制剂也是重要的选择。

　　RMC-6236（daraxonrasib）是一种口服的非共价三复合物RAS(ON)多选择性抑制剂，靶向突变型和野生型经典RAS亚型（KRAS、HRAS和NRAS）的活性GTP结合状态。它在一定程度上发挥分子胶的作用，通过高亲和力（Kp1=55.3nmol/L）与亲环蛋白A结合，形成二元复合物，进而与RAS(ON)结合（Kp2范围为131至364nmol/L），通过空间位阻阻断RAF等效应分子的相互作用，从而有效抑制RAS/MAPK信号通路（RAS-RAF抑制的EC50为28-220nmol/L）。

　　体外实验表明，该药物对KRAS G12突变型胰腺导管腺癌（PDAC）细胞系（例如HPAC、Capan-2）具有显著的生长抑制作用（EC₅₀1.2–1.4nmol/L）和持续的pERK抑制作用，且与生化活性高度相关（r²=0.94）。体内实验表明，每日口服25 mg/kg的剂量可显著抑制KRAS G12X异种移植瘤模型中的肿瘤生长（非小细胞肺癌ORR为52%，PDAC为64%），并显著延长无进展生存期，包括在I期临床试验（NCT05379985）中，每日300 mg的剂量可使既往接受过大量治疗的KRAS G12D PDAC和KRAS G12V NSCLC患者达到RECIST完全缓解。该药物耐受性良好，对正常组织具有良好的治疗窗，并在许多病例中显示出初步的临床活性。这支持了其在RAS突变型PDAC（<90%KRAS驱动）和RAS突变型NSCLC（约30%的病例）中的进展。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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