非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现更名为代谢相关脂肪性肝炎MASH）长期以来被医药界称为药物研发的“坟墓”，拥有巨大的未被满足的临床需求。2024年3月，美国FDA批准Madrigal公司的瑞色替罗（Resmetirom，商品名Rezdiffra）上市，款获批用于治疗伴有肝纤维化的MASH成人患者的药物。作为一款高选择性的甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，瑞色替罗的成功上市，打破了自1980年该疾病首次被描述以来，MASH领域长达44年无获批治疗药物的僵局。
瑞色替罗的化学名称涉及复杂的芳香环系统，其核心结构包含哒嗪酮环（pyridazinone）、氰基苯酚及卤代结构。与常规小分子药物相比，这些特定的官能团在合成与储存过程中引入了特殊的杂质谱系风险。1.关键官能团的稳定性氰基在长期储存或不当条件下可能发生缓慢水解，生成酰胺或羧酸类降解杂质。虽然三嗪环上的氰基相对稳定，但高灵敏度检测方法仍是必需的，尤其是在加速稳定性试验中。2.基因毒性杂质（GTI）防控合成过程可能引入具有警示结构的中间体或副产物：氰化试剂残留重氮化反应相关杂质可能的肼类副产物根据ICH M7，这些杂质若超过阈值（通常≤1.5μg/日），将影响药品注册。企业必须建立完整的杂质谱研究和风险评估体系。3.金属催化剂残留合成涉及钯催化偶联反应，金属络合物杂质不仅难以去除，还可能干扰色谱分析，对ICP-MS检测和纯化工艺提出更高要求。
瑞司美替罗（Resmetirom）是全球首个正式获批、专门用于治疗代谢相关脂肪性肝炎的靶向创新药物，彻底填补了MASH精准治疗的全球空白。作为高选择性肝脏甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，它精准靶向肝脏代谢核心通路，从根源逆转肝脏脂肪堆积、抑制炎症浸润、阻断肝纤维化进展，打破了传统干预治标不治本的局限。凭借靶点精准、肝脏靶向性强、可逆转肝损伤、改善全身代谢、长期安全可控的核心优势，瑞司美替罗改写了脂肪性肝病的诊疗格局，成为国内外肝病指南唯一推荐的MASH专属治疗药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
添加康必行顾问，想问就问
