胰腺癌为什么这么难治？KRAS的问题出在哪里？

　　胰腺癌之所以被称为"癌王"，有三个相互叠加的原因：发现太晚、进展太快、可用的治疗手段太少。绝大多数患者在确诊时已经无法手术切除，只能依靠化疗维持。但化疗对胰腺癌的效果相当有限，一旦耐药则后续几乎没有有效的方案可以接续。

　　更深层的困境在基因层面。超过90%的胰腺癌是由KRAS基因突变驱动的，KRAS蛋白就像一个"油门开关"——正常状态下它会在收到分裂信号后短暂激活，然后自动复位；但发生突变之后这个油门会永远踩到底，癌细胞不受控制地疯狂增殖。理论上只要能"关掉"这个开关，就能从根源上遏制胰腺癌。

　　几十年来，全球顶尖的药物化学家都在尝试找到直接结合KRAS蛋白的小分子药物，但KRAS蛋白的表面极为光滑，没有传统药物可以抓住的结合"口袋"。这也是它长期被称为"不可成药"的原因。针对另一种KRAS突变类型G12C的靶向药（索托拉西布、阿达格拉西布）虽然已经上市，但G12C在胰腺癌中非常罕见，覆盖的患者极少。真正占胰腺癌主体的G12D、G12V等突变类型，一直没有有效的靶向药。

　　目前，手术切除是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法。然而，超过80%的胰腺癌确诊时已达局部晚期或者发生转移，错失手术治疗的机会。

　　对于此类晚期胰腺癌患者，化疗作为当下一线标准治疗方案疗效却极为有限，客观缓解率（ORR）约20%，总生存期（OS）不超过1年，总体5年相对生存率仅为10%左右。

　　胰腺癌治疗领域的重要突破，达拉松西布/达拉索拉西布(Daraxonrasib（研发代号RMC-6236）是一种口服给药的RAS(ON)抑制剂。其通用名“daraxonrasib”于2024年底由美国药名委员会（USAN）正式授予。该药目前已获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12X突变的转移性胰腺导管腺癌患者。

　　Daraxonrasib（RMC-6236）公布了关键的临床试验结果，展现出前所未有的总生存期获益。

　　1.Daraxonrasib是Revolution Medicines研发的口服靶向药，它更为胰腺癌患者熟悉的名字是6236，这是它在临床试验中的代号。胰腺癌治疗效果不佳，一方面是胰腺癌的分子和细胞特征更具有侵袭性，一方面是对传统化疗方案不敏感，但最主要的一方面在于，很少有胰腺癌患者能在早期被确诊出来。

　　大约90%的胰腺癌患者携带KRAS突变，这也是胰腺癌最主要的驱动基因，最常见的有KRAS G12D、G12V和G12R等，有KRAS突变的患者预后更差，因为化疗反应率低，肿瘤更具侵袭性。

　　2.实际上在过去几十年，针对KRAS突变的靶向治疗有很多，但是在临床试验几乎都折戟沉沙了，除了前几年上市的针对G12C突变的Sotorasib（索托拉西布），但是有这个突变的患者比例并不高，G12C突变只占胰腺癌的1%~2%。

　　而Daraxonrasib是首款RAS（ON）多选择性抑制剂，它直接结合活性状态（GTP-bound）的RAS，通过三复合物机制（tri-complex）同时抑制多种突变型和野生型RAS（G12X、G13X、Q61X）等。

　　这个药在前几年就在美国开展过临床试验，想参与临床试验的患者也非常多，原因也很简单，很多患者有突变，而传统药物治疗效果不佳。我记得在2023年的时候，当时还叫6236的Daraxonrasib在几个临床试验中心的排队需要3个月左右时间，因为临床试验的招募名额有限。

　　3.两个月前公布的临床试验结果也是很多胰腺癌医生和患者关注的，这是Daraxonrasib其中一项3期随机对照临床试验，在全球60个医疗机构开展，招募的都是转移性的胰腺癌患者，接受过一线的化疗（基于5-FU或吉西他滨）。

　　Revolution Medicines公布了这个3期临床的关键结果，Daraxonrasib在无进展生存期和总生存期方面都显示出具有统计学意义和临床意义的显著改善。在所有志愿者中，Daraxonrasib组的中位OS为13.2个月，而化疗组为6.7个月，HR 0.40，＜0.0001，并且Daraxonrasib总体耐受性良好，安全性可控。

　　这也是一个针对转移性胰腺癌的新药，第一次展示出远远超出传统化疗的效果，所以新闻稿中用了「Unprecedented（前所未有）这个词。目前还有很多针对KRAS的新药正在做研发，这个3期临床也不是Daraxonrasib的终点，将来我猜测会有联合化疗或者免疫治疗的临床试验开展。

　　4.但是基于这个3期结果，Daraxonrasib的获批应该只是时间的问题，将来也有望用于其他携带KRAS突变的患者，比如肺癌和结直肠癌。

　　副作用方面同样有令人意外的发现。3级以上严重不良事件的发生率，达拉索拉西布组为61.8%，而化疗组高达69.6%，新药反而更低。因副作用不得不停药的比例，达拉索拉西布组仅1.2%，化疗组则高达11.2%。最常见的副作用是皮疹（超过86%的患者出现，但大多数程度可控）和口腔黏膜炎，此外还有腹泻、恶心等。患者自我报告的生活质量和疼痛状况，达拉索拉西布组也有明显改善。

　　目前达拉索拉西布尚未正式获批上市，但进展非常快。美国FDA已表示将对其进行加速审评，并允许符合条件的患者通过"扩大准入"计划提前用药。考虑到III期临床试验数据如此显著，预计在未来几个月内有望获得FDA批准，其他国家和地区随后跟进。

　　这款药目前适用的人群，是已经接受过化疗、但病情仍然进展的转移性胰腺癌患者。由于研究中超过90%的患者携带RAS基因G12突变（包括G12D、G12V、G12R等多种类型），而这些突变几乎覆盖了所有胰腺癌患者，因此绝大多数胰腺癌患者理论上都可能从中获益。

　　对于目前正在面对胰腺癌的患者和家属，有几点实际建议。首先确认是否做过KRAS基因检测——这是判断是否适合这类靶向药的前提，目前国内绝大多数胰腺癌患者都可以完成这项检测。未来，研究者们还在探索将达拉索拉西布用于更早的治疗线（比如一线甚至术前新辅助），以及与免疫治疗、化疗联合使用的方案，以进一步延缓耐药、扩大获益人群。从"不可成药"到"生存期翻倍"，达拉索拉西布为晚期胰腺癌患者打开了一扇真实可见的新门。这不只是数字的变化，从6.7个月到13.2个月，对于一个此前几乎只能依靠化疗苦苦维持的患者群体来说，这是实实在在握在手里的希望。详情请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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