在肺癌的众多类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了约85%的比例，是肺癌中最为常见的类型。而在NSCLC患者中，存在着多种基因变异，其中间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变（METex14）是一种相对少见但却与不良预后紧密相关的驱动基因变异。约57%的METex14跳突NSCLC患者会经历远处转移，40%的患者在疾病发展过程中会出现脑转移。一旦肿瘤转移到脑部，患者的生存期通常仅为1-3个月，即便接受治疗，脑转移患者的中位生存期也仅仅延长2-6个月。在过去，针对这类患者的治疗手段有限，化疗往往伴随着显著的毒副反应，且易产生耐药性；免疫治疗在这部分患者中的疗效目前仍存有争议，免疫单药治疗的数据不充分，即使患者PD-L1≥50%，疗效也比不携带METex14跳跃突变的患者更差；多靶点抑制剂由于选择性较低，不仅疗效不佳，且安全性风险更大。直到特泊替尼的出现，为这部分患者带来了新的希望。

　　特泊替尼是一款高选择性口服MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）。MET作为一种受体酪氨酸激酶，在细胞的正常发育过程中发挥重要作用。然而，当MET基因发生异常，如METex14跳跃突变或MET扩增时，会导致MET信号通路的过度激活，进而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。特泊替尼能够选择性地与MET结合，抑制MET的磷酸化过程，从而阻断由MET基因改变所引发的致癌性MET受体信号传导，包括METex14跳跃突变和MET蛋白过表达所导致的信号异常。这一作用机制使得特泊替尼能够有效诱导肿瘤细胞死亡，尤其是那些过表达MET蛋白或表达持续激活状态MET蛋白的肿瘤细胞。其拥有弱碱性母核结构，这种结构特点使得特泊替尼易在肿瘤组织中浓集，具备近10倍增强的c-MET蛋白结合力，为其发挥强大的抗肿瘤活性奠定了基础。同时，特泊替尼还具备强大的血脑屏障穿透能力，这一特性对于存在脑转移的NSCLC患者来说至关重要，因为能够穿透血脑屏障意味着药物可以对脑部的肿瘤病灶发挥作用，有效提升治疗效果。

　　特泊替尼的临床疗效在多项临床试验中得到了充分验证。VISION研究是针对METex14跳突NSCLC的样本量最大（N=313）的临床研究，其结果发表在了包括《新英格兰医学杂志》（NEJM）在内的多个顶级期刊上。在这项研究中，特泊替尼治疗METex14跳突局部晚期或转移性NSCLC展现出强效且长效的特点。组织检测阳性的患者一线使用特泊替尼，中位缓解持续时间（DoR）可达46.4个月，中位无进展生存期（PFS）为15.9个月、中位总生存期（OS）长达29.7个月。在VISION研究的亚洲亚组分析中，特泊替尼展现了更优的疗效数据。亚洲人群中特泊替尼一线治疗的客观缓解率（ORR）达64%，中位DoR为20.7月，中位PFS达16.5个月，中位OS达32.7个月，和同类的MET-TKI相比，患者生存期获得了显著延长。

　　基于VISION研究的出色结果，特泊替尼已被中国临床肿瘤学会（CSCO）指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南等多项国际权威指南推荐为METex14跳突局部晚期或转移性NSCLC患者的首选治疗药物。并且，特泊替尼已在包括中国在内的超过30+国家和地区获得完全批准，用于METex14跳突局部晚期或转移性NSCLC患者的全线治疗。此外，特泊替尼还在不断探索新的治疗领域。例如在INSIGHT研究中，特泊替尼联合吉非替尼对比化疗用于一/二代EGFR-TKI耐药后出现MET扩增/过表达NSCLC，结果显示，不论是MET过表达（IHC 3+），还是MET扩增人群，特泊替尼联合吉非替尼治疗组的客观缓解率（ORR）均接近70%。对预先计划的MET扩增亚组分析显示，与化疗相比，特泊替尼联合吉非替尼可显著改善患者的中位无进展生存期（mPFS）（16.6个月vs.4.2个月）、中位总生存期（mOS）（37.3个月vs.13.1个月）、ORR（66.7%vs.42.9%）以及缓解持续时间（DOR）（19.2个月vs.2.8个月）。INSIGHT 2研究则聚焦在MET扩增人群，在主要疗效分析人群(n=98，组织活检（TBx）确认MET扩增)中，特泊替尼联合奥希替尼治疗的ORR达到了50.0%，mPFS为5.6个月，mOS达17.8个月。亚裔患者的疗效更优，ORR为59.6%，中位DoR为7.3个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为19.8个月。在总体液体活检（LBx）MET扩增人群（n=31）中，特泊替尼联合奥希替尼治疗的ORR达54.8%，mPFS为5.5个月，mOS为13.7个月。安全性方面，34%患者报告了3级或以上不良事件，整体耐受良好。这些研究表明，特泊替尼联合其他药物在攻克肺癌耐药难题等方面具有巨大潜力。

　　特泊替尼为METex14跳跃突变及相关基因异常的NSCLC患者带来了全新的、高效且安全的治疗选择。随着研究的不断深入和临床应用的持续拓展，相信特泊替尼将在肺癌治疗领域发挥更为重要的作用，为更多患者带来生存的希望和生活质量的提升。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：特泊替尼(TEPOTINIB/TEPMETKO)是针对METex14跳突NSCLC的高选择性靶向治疗药物

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