小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)是肺癌中侵袭性极强的亚型,约占所有肺癌病例的15%。其恶性程度高,癌细胞增殖极为迅速,早期便具有明显的转移倾向。多数患者确诊时已处于广泛期小细胞肺癌(Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer,ES-SCLC)阶段,这意味着癌细胞已经扩散至身体其他部位,整体预后极差。
在过去,以铂类药物为基础的化疗方案长期作为ES-SCLC的一线治疗选择。在治疗初期,部分患者的肿瘤能够得到一定程度的控制,然而,这种疗效存在明显的瓶颈,难以取得更大突破。患者的中位总生存期(Overall Survival,OS)仅约10个月,两年生存率不足15%。免疫治疗的出现,为SCLC患者带来了曙光。免疫治疗与化疗联合的方案,已成为ES-SCLC一线治疗的标准模式。多项具有里程碑意义的研究证实,免疫联合化疗在延长患者生存期、延缓疾病进展以及提高客观缓解率等方面具有显著优势。但ES-SCLC患者在一线治疗进展后的二线及后线治疗中,依旧面临着治疗手段有限、疗效不佳的困境。在此背景下,靶向肿瘤细胞DLL3和T细胞CD3的双特异性T细胞连接器Tarlatamab(塔拉妥单抗,AMG 757)应运而生。
正常情况下,T细胞可通过T细胞受体(TCR)与癌细胞中的主要组织相容性复合体类分子(MHCⅠ)结合,进而识别癌细胞,引发T细胞介导的癌细胞溶解。然而,狡猾的癌细胞常常通过下调MHCⅠ来抑制T细胞受体信号,从而成功逃避免疫系统的监视。δ样配体3(DLL3)在85%-96%的SCLC肿瘤细胞表面高表达,而在正常组织细胞表面极少表达,这一特性使其成为SCLC极具潜力的治疗靶点。塔拉妥单抗属于BiTE(双特异性T细胞衔接器),它能够同时与癌细胞上的DLL3和T细胞上的CD3结合,进而形成一个细胞溶解突触。其独特之处在于,它可以在不依赖MHCⅠ的情况下激活T细胞,实现T细胞介导的癌细胞溶解。
在SCLC细胞系以及原位和患者来源异种移植(PDX)小鼠SCLC模型中,研究人员对塔拉妥单抗的疗效展开了评估。结果显示,塔拉妥单抗能够高效地接合T细胞,诱导T细胞激活,并精准引导T细胞裂解肿瘤细胞。令人惊喜的是,即便对于DLL3表达量极低(每个细胞表面少于1000个分子)的SCLC细胞系,塔拉妥单抗也展现出强大且特异性的杀伤能力。在PDX模型SCLC以及原位模型中,塔拉妥单抗均能显著促使肿瘤消退。在非人灵长类动物(NHP)实验中,塔拉妥单抗表现出良好的耐受性,在最高测试剂量(每周4.5 mg/kg)下,未发现与药物相关的不良事件。并且,塔拉妥单抗在NHP中具有延长的半衰期,这为患者能够间歇给药提供了可能。
DeLLphi-300是一项国际多中心、开放标签、剂量递增的Ⅰ期临床研究,也是塔拉妥单抗首个人体剂量探索研究。该研究纳入了≥1线含铂化疗后进展或复发的SCLC患者,并且允许患者此前接受过免疫检查点抑制剂治疗。塔拉妥单抗计划给药剂量范围为0.003 mg至100 mg,当从3 mg剂量组给药时开始进行剂量递增给药。具体给药方式为先给予导入剂量1mg,然后在第8天、第15天给予目标剂量,此后每2周给药一次。研究过程中,根据剂量限制性毒性(DLTs)和治疗相关不良事件(TEAEs)对剂量进行调整,主要终点为安全性(包括DLTs、TEAEs、TRAEs)。参与该研究的患者中位年龄63岁,70%以上患者接受过≥2线治疗,50%接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。
一项Ⅱ期临床研究对塔拉妥单抗的抗肿瘤活性和安全性进行了进一步评估。该研究中,塔拉妥单抗每2周给药一次,剂量为10 mg或100 mg,用于既往接受过≥2线治疗的SCLC患者。主要终点是由独立盲法评估的ORR。基于预设中期分析的结果,最终选择了10 mg剂量用于研究的第2部分(剂量扩展入组了12名患者)和第3部分(缩短住院监测时间入组了34名患者)。值得关注的是,纳入患者均处于较后线治疗,第1+2部分患者(10mg)既往≥3线治疗的比例为33%,第1部分患者(100mg)既往≥3线治疗的比例为43%,第3部分患者(10mg)既往≥3线治疗的比例为35%,并且绝大多数患者既往接受过抗PD-(L)1治疗(3部分患者的比例分别为73%,70%,82%)。
在疗效结果方面,在10 mg组的患者中,ORR为40%(97.5%CI,29-52);在100 mg组的患者中,ORR为32%(97.5%CI,21-44)。在出现客观反应的患者中,有59%的反应持续时间至少为6个月。10 mg组的中位PFS为4.9个月(95%CI,2.9-6.7),100 mg组的中位PFS为3.9个月(95%CI,2.6-4.4);9个月时的总生存率估计分别为68%和66%。在安全性上,最常见的不良事件为CRS(10 mg组患者中为51%,100 mg组患者中为61%)。
塔拉妥单抗在小细胞肺癌治疗领域展现出了令人瞩目的潜力。其独特的作用机制、较好的安全性以及显著的疗效,为SCLC患者,尤其是后线治疗患者带来了新的希望和治疗选择。相信随着研究的不断深入和拓展,塔拉妥单抗将在小细胞肺癌治疗中发挥更为重要的作用,为改善患者的生存状况和生活质量做出更大贡献。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:塔拉妥单抗(TARLATAMAB/IMDELLTRA)能够显著改善小细胞肺癌患者生存指标
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