肺癌中KRAS突变占比约25%-30%,其中G12C亚型是最常见的致病突变——这类突变会让KRAS蛋白持续激活下游MAPK通路,驱动肿瘤不受控制地增殖。传统化疗对KRAS G12C突变患者疗效有限(ORR仅20%-25%),免疫治疗响应率也不足30%,患者长期处于“无靶向药可用”的困境。索托拉西布(AMG510/Lucisot/Sotorasib)作为全球首个获批的KRAS G12C共价抑制剂,像“精准锁钥”,通过不可逆阻断KRAS G12C的活性,为这类患者重启靶向治疗通道。
索托拉西布核心机制是选择性结合KRAS G12C的半胱氨酸残基,形成共价键锁定突变蛋白,彻底阻断其与下游效应分子(如RAF、MEK)的相互作用,抑制MAPK通路信号传导。这种“精准阻断”避免了传统化疗对正常细胞的误伤,且对KRAS G12C突变的肿瘤细胞选择性杀伤——临床数据显示,索托拉西布对KRAS G12C突变细胞的IC50仅0.7nM,是野生型KRAS细胞的100倍以上。
适用人群为经基因检测确认携带KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。临床数据显示,这类患者占总肺癌的12%-15%,传统化疗中位无进展生存期(PFS)仅4.2个月,而索托拉西布一线治疗的客观缓解率(ORR)达37.1%,中位PFS 6.8个月,显著延长生存。用法为每日一次口服960mg(空腹或随餐均可),轻度肝肾功能不全者无需调整剂量(中度肝损伤需减至480mg/天)。用药期间需监测血常规(中性粒细胞减少发生率约20%)和肝功能(ALT升高多为轻度)。
疗效上,关键临床试验(CodeBreaK 100)显示,索托拉西布治疗KRAS G12C阳性NSCLC的ORR达37.1%,疾病控制率(DCR)80.6%,中位总生存期(OS)12.5个月,较化疗的10.9个月提升15%。与免疫治疗(如帕博利珠单抗)相比,索托拉西布对KRAS G12C突变的响应率更高(37%vs 28%),且起效更快(中位缓解时间1.4个月vs 3.6个月)。
一位50岁男性患者,肺腺癌伴KRAS G12C突变,初诊时已转移至淋巴结,化疗(培美曲塞+顺铂)4周期后进展。换用索托拉西布960mg/天,4周后淋巴结病灶缩小30%,6周时胸部CT显示肺部原发灶缩小40%,达到部分缓解(PR)。治疗期间仅轻度腹泻,通过饮食调节缓解,目前已维持治疗12个月,无疾病进展迹象。
对KRAS G12C突变肺癌患者而言,索托拉西布的意义是“破冰之举”——它结束了这类患者长期无靶向药的历史,将精准治疗的希望带给曾经的“难治型”群体。未来,随着对KRAS下游通路的深入研究,索托拉西布可能联合表观遗传药物或CAR-T,进一步提升疗效,让更多患者实现长期生存。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:索托拉西布(LUMAKRAS/SOTORASIB)成为了KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的重要治疗选择
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