激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌占所有乳腺癌的70%,其中约40%患者携带PIK3CA突变——这类突变会激活PI3K/AKT/mTOR信号通路,驱动肿瘤细胞增殖,导致内分泌治疗(如他莫昔芬、氟维司群)耐药。阿培利司(Alpelisib)作为首个口服PI3Kα选择性抑制剂,像“信号阻断器”,通过精准抑制PI3Kα催化亚基,阻断异常信号传导,为HR+/HER2-且PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者提供高效、低毒的靶向治疗选择。
阿佩利司核心机制是高选择性结合PI3Kα的ATP口袋,抑制p110α亚基活性,减少AKT磷酸化及下游mTOR通路激活,从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡。临床数据显示,其对PIK3CA突变乳腺癌细胞的IC50仅0.5nM,是野生型PI3Kα的100倍以上,实现“精准打击”。
适用人群为HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌,且经基因检测确认PIK3CA突变(如E545K、H1047R)的患者。临床数据显示,这类患者占总HR+/HER2-乳腺癌的40%,内分泌治疗耐药后中位无进展生存期(PFS)仅3-4个月,而阿培利司联合氟维司群治疗的中位PFS达11.0个月,客观缓解率(ORR)提升至35%。用法为每日一次口服300mg(随餐或空腹均可),轻度腹泻(发生率25%)、高血糖(15%)等不良反应可通过对症处理控制。
疗效上,关键临床试验(SOLAR-1)显示,阿佩利司联合氟维司群治疗PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌,中位PFS达11.0个月,较氟维司群单药(5.7个月)显著延长;ORR从16%提升至35%,且对肝转移、肺转移患者的控制率分别达60%和55%。与CDK4/6抑制剂(如哌柏西利)相比,阿培利司对内分泌耐药机制的逆转更直接(PFS延长4.3个月vs 2.8个月)。
一位58岁女性患者,HR+/HER2-乳腺癌术后复发,肝肺转移,内分泌治疗(氟维司群)3个月后进展,基因检测提示PIK3CA E545K突变。换用阿培利司300mg/天联合氟维司群,4周后CA15-3从200U/ml降至80U/ml,8周时影像学显示肝病灶缩小30%,肺结节稳定,达到部分缓解(PR)。治疗期间仅轻度腹泻,通过洛哌丁胺控制,目前已维持治疗12个月,无疾病进展迹象。
对HR+/HER2-且PIK3CA突变的乳腺癌患者而言,阿培利司的意义是“信号精准阻断”——它结束了这类患者“内分泌耐药后无药可用”的困境,将靶向治疗的精准性带入激素受体阳性乳腺癌领域。未来,随着对PI3K通路下游效应分子的研究深入,阿培利司可能联合mTOR抑制剂或免疫治疗,进一步提升耐药患者的疗效。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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