表皮生长因子受体敏感突变是非小细胞肺癌靶向治疗的成功典范，然而，表皮生长因子受体外显子20插入突变是一个特殊的亚型，约占所有表皮生长因子受体突变的4-10%，其空间构象导致对第一代（如吉非替尼、厄洛替尼）、第二代（如阿法替尼）乃至第三代（如奥希替尼）表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂原发性耐药，预后与传统化疗相似，甚至更差，长期以来缺乏有效的靶向治疗选择，是精准治疗领域一个亟待填补的空白。莫博赛替尼作为一款专门针对表皮生长因子受体外显子20插入突变设计的口服酪氨酸激酶抑制剂，成功打破了这一治疗困境。莫博替尼是一种不可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，其分子结构经过优化，能够更有效地与携带外显子20插入突变的表皮生长因子受体蛋白的ATP结合口袋结合，共价抑制其激酶活性。尽管外显子20插入突变位于ATP结合口袋附近，但其具体插入方式会改变口袋的构象，使传统酪氨酸激酶抑制剂难以有效结合。莫博替尼的设计克服了这一空间位阻，实现了对突变型表皮生长因子受体信号的高效抑制，同时其对野生型表皮生长因子受体的活性相对较弱，这有助于减轻皮疹、腹泻等典型靶向相关不良反应。它被加速批准用于治疗含铂化疗期间或之后疾病进展的、携带表皮生长因子受体外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

　　支持其获批的关键I/II期临床试验结果展示了突破性的疗效。在这项针对既往接受过含铂化疗的晚期患者的研究中，经独立评审委员会确认的客观缓解率达到28%，中位缓解持续时间为17.5个月，中位无进展生存期为7.3个月，中位总生存期为24个月。这些数据显著优于既往的历史对照，为这部分难治患者群体带来了实质性的生存获益。莫博赛替尼的给药方式为每日一次口服，推荐剂量需要根据患者的体表面积计算确定，通常需随餐服用以提高生物利用度。一位58岁亚裔女性，无吸烟史，确诊为晚期肺腺癌，基因检测发现表皮生长因子受体外显子20插入突变（A767_V769dup），一线接受培美曲塞联合卡铂化疗4周期后评估为疾病稳定，但后续维持治疗期间出现疾病进展。二线治疗开始使用莫博替尼，治疗两个月后复查，计算机断层扫描显示肺部原发灶和胸膜转移结节明显缩小，疗效评价为部分缓解，并且患者的胸闷、气促症状得到显著缓解，治疗期间主要不良反应为1级的腹泻和皮疹，经对症处理后控制良好。莫博替尼的成功标志着表皮生长因子受体突变非小细胞肺癌的精准治疗版图趋于完整，其意义不仅在于为外显子20插入突变这一特定难治亚型提供了高效靶向药，更在于其药物设计策略为克服其他耐药突变提供了宝贵经验。常见的不良反应包括腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、食欲下降、恶心等，与表皮生长因子受体抑制剂的典型毒性谱一致，需要积极的预防性和支持性护理。莫博替尼的出现彻底改变了表皮生长因子受体外显子20插入突变非小细胞肺癌的治疗格局和预后，使其真正迈入了靶向治疗时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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