在激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期或转移性乳腺癌治疗中，内分泌治疗是基石。然而，耐药现象普遍存在，其中PIK3CA基因的激活突变是导致内分泌治疗耐药的关键机制之一。阿培利司（Alpelisib），商品名Piqray，作为一种特异性的PI3Kα（磷脂酰肌醇-3-激酶α亚型）抑制剂，其获批上市为解决这一临床难题提供了新的利器，标志着乳腺癌治疗进入了基于特定基因突变的精准联合治疗时代。

　　PI3K/AKT/mTOR信号通路是调控细胞生长、增殖、代谢和存活的核心网络。在众多PI3K亚型中，PI3Kα由PIK3CA基因编码，其激活突变（最常见的是E542K、E545K和H1047R/L）会导致该通路持续激活，即使在缺乏外部生长信号的情况下也能促进肿瘤细胞的生长和存活。在HR+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA突变频率较高（约40%），并与内分泌治疗耐药密切相关。通过抑制异常激活的PI3Kα，可以重新sensitize肿瘤细胞对内分泌治疗的反应。

　　阿培利司的设计目标是高选择性地抑制PI3Kα催化亚单位。它通过与PI3Kα的ATP结合位点竞争性结合，阻断其激酶活性，从而抑制PIP3的生成。PIP3水平的下降导致AKT无法被充分激活，进而影响下游mTOR等效应分子的活性。这一系列连锁反应最终导致肿瘤细胞周期阻滞、增殖抑制，甚至诱导凋亡。值得注意的是，阿培利司通常不作为单药使用，而是与内分泌治疗药物（如氟维司群Fulvestrant）联合应用，以期在克服耐药的同时，最大化治疗效果。

　　该药物获批用于治疗携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受内分泌治疗方案治疗后或治疗期间出现了疾病进展。确诊患者是否适用此药，必须通过经批准的检测方法确认其肿瘤组织或循环肿瘤DNA（ctDNA）中存在PIK3CA激活突变。关键的临床试验结果证实，对于符合入选标准的患者，阿培利司联合氟维司群相较于单独使用氟维司群，能够显著延长无进展生存期（PFS）。

　　阿培利司通常以口服片剂形式给药，每日一次，建议随餐服用以增加吸收。治疗应在具有乳腺癌诊治经验的专科医师指导下进行。由于其作用机制，治疗期间需要密切监测血糖水平，因为高血糖是其最常见的剂量限制性毒性之一。常见的不良反应包括高血糖、皮疹（主要是痤疮样皮炎）、腹泻、恶心、食欲下降、口腔炎、体重减轻、疲劳和脱发等。严重的不良反应可能包括严重的皮肤反应、肺炎和腹泻导致的脱水或电解质紊乱。因此，需要定期监测血糖、皮肤状况和肺部症状。

　　阿培利司的临床应用，是乳腺癌精准医疗理念的又一次成功实践。它强调了在给予治疗前，对肿瘤的分子特征（如PIK3CA突变状态）进行检测的重要性。通过将靶向治疗与内分泌治疗相结合，阿培利司为特定亚群的患者提供了显著的临床获益，解决了长期存在的耐药问题。这不仅改善了患者的生存预后，也推动了乳腺癌内科治疗从“一刀切”模式向基于分子分型的个体化治疗模式的转变。未来的研究方向将包括探索预测生物标志物以优化患者选择、管理长期不良反应以及克服潜在的耐药机制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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