KRAS基因是人类肿瘤中最常见的突变驱动基因之一，其中G12C位点突变（甘氨酸12被半胱氨酸取代）在非小细胞肺癌中占比约百分之十三，在结直肠癌、胰腺癌中亦有分布。长期以来，KRAS因缺乏小分子结合口袋被视为不可成药靶点，患者只能依赖化疗或免疫治疗，疗效有限。阿达格拉西布的研发，通过共价抑制机制首次实现对KRAS G12C突变体的精准阻断，为这类驱动基因明确的实体瘤患者打开了靶向治疗的大门。

　　阿达格拉西布的核心突破在于其共价结合设计。KRAS G12C突变使原本的甘氨酸残基变为半胱氨酸，暴露出一个可反应的巯基（-SH）。阿达格拉西布的分子结构中包含一个丙烯酰胺弹头基团，能通过共价键与该半胱氨酸不可逆结合，将KRAS锁定在非活性的GDP结合状态，阻断其向下游RAF-MEK-ERK信号通路的传递。这种共价抑制具有双重优势：一是选择性高，仅对G12C突变型KRAS有效，对野生型及其他突变亚型无显著影响；二是结合稳定，药效不受药物浓度波动影响，理论上可减少耐药风险。与传统非共价抑制剂相比，其抑制活性提升数十倍，为精准干预提供了分子基础。

　　临床证据聚焦特定突变人群的疗效。在经含铂化疗失败的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，关键Ⅱ期KRYSTAL-1试验显示，阿达格拉西布单药治疗的客观缓解率达百分之四十三，中位无进展生存期为六点五个月，显著优于历史对照的多线化疗。在结直肠癌中，联合西妥昔单抗（抗EGFR单抗）的Ⅰb期试验显示，客观缓解率提升至百分之四十六，为RAS野生型结直肠癌外的患者提供了新方案。安全性方面，常见不良反应为腹泻（发生率约百分之五十四）、恶心（百分之四十一）、肝酶升高（百分之三十一），多为一级至二级，通过剂量调整或对症处理可控。值得注意的是，其疗效与KRAS G12C等位基因频率正相关，提示肿瘤负荷较低者获益更显著。

　　阿达格拉西布的应用仍面临挑战与拓展空间。耐药性是核心问题，约百分之三十患者因KRAS二次突变（如Y96D）、NRAS激活或旁路信号（如PI3K-AKT）上调进展，目前探索联合SHP2抑制剂（阻断上游信号）或免疫检查点抑制剂（激活抗肿瘤免疫）的策略正在临床试验中。未来方向包括前移一线治疗（如联合化疗用于初治患者）、拓展至胰腺癌等低突变率瘤种，以及基于液体活检动态监测耐药突变。作为首个获批的KRAS G12C共价抑制剂，阿达格拉西布不仅验证了共价靶向的可行性，更推动学界重新审视曾被认为不可成药的靶点，为更多驱动基因变异肿瘤的精准治疗提供了范式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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