在部分急性髓系白血病和胆管癌患者中，异柠檬酸脱氢酶1基因发生特定点突变，导致其编码的突变酶获得新功能，将α-酮戊二酸转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸。高水平积累的2-羟基戊二酸会抑制多种依赖α-酮戊二酸的双加氧酶，造成表观遗传学紊乱，阻断髓系前体细胞的正常分化。依维替尼是一种口服、强效、选择性突变型异柠檬酸脱氢酶1抑制剂，其作用机制聚焦于急性髓系白血病中的特定代谢异常。拓舒沃通过选择性抑制突变型异柠檬酸脱氢酶1的活性，显著降低细胞内2-羟基戊二酸水平，解除其对分化过程的阻滞，从而重新启动白血病细胞向成熟方向分化的程序，这是一种“分化治疗”而非直接的细胞毒杀。

　　依维替尼被批准用于治疗携带易感异柠檬酸脱氢酶1突变的复发性或难治性急性髓系白血病成人患者，以及既往治疗过的、携带异柠檬酸脱氢酶1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。在急性髓系白血病的关键研究中，拓舒沃单药治疗在难治复发性患者中诱导了持续的完全缓解。治疗中最需警惕的严重不良反应是分化综合征，表现为发热、呼吸困难、胸腔积液、体重快速增加等，需及时识别并使用糖皮质激素干预。其他常见不良反应包括疲劳、关节痛、腹泻、恶心、心电图QT间期延长等。

　　在急性髓系白血病和胆管癌的治疗中，针对特定代谢酶突变的靶向治疗是精准医学的重要实践。拓舒沃作为首款获批的突变型异柠檬酸脱氢酶1抑制剂，代表了一种全新的抗癌策略。与传统的细胞毒性化疗相比，其通过“教育”癌细胞使其恢复分化能力，通常耐受性更好。在急性髓系白血病中，其应用使得异柠檬酸脱氢酶1突变成为一个重要的治疗性生物标志物。拓舒沃的成功，不仅改善了携带该突变患者的预后，也验证了靶向肿瘤代谢异常这一治疗思路的可行性。其临床应用需严格监测分化综合征并及时处理，同时注意心电图QT间期和肝功能变化。与去甲基化药物等的联合方案也在探索中。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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