骨髓纤维化（MF）的治疗长期面临一个悖论：现有JAK抑制剂虽能有效缓解脾肿大和全身症状，却常加重贫血，迫使患者依赖输血或提前终止治疗。这一困境源于传统JAK1/2抑制剂对促红细胞生成信号的非选择性干扰。莫洛替尼（Momelotinib）突破了这一局限——它不仅抑制驱动炎症和纤维化的JAK-STAT通路，还同时靶向激活素受体样激酶2（即ACVR1），从而下调肝脏铁调素（hepcidin）的表达。铁调素是铁代谢的核心负调控因子，其过度产生导致肠道铁吸收受阻和巨噬细胞铁滞留，形成“功能性铁缺乏”。莫洛替尼通过双重机制，在抑制疾病活动的同时，恢复铁的有效利用，直接提升血红蛋白水平。
该药物的分子设计体现了对骨髓纤维化病理生理的深度整合。一方面，其对JAK1和JAK2的抑制活性（IC50分别为1.8 nM和3.5 n M）可有效阻断异常细胞因子信号，减轻脾脏负担和全身炎症；另一方面，对ACVR1的强效抑制（IC50为8 nM）干扰了BMP-SMAD通路对铁调素基因的转录激活。临床研究显示，治疗12周后，患者血清铁调素水平平均下降60%，血清铁和转铁蛋白饱和度显著上升，网织红细胞计数增加，最终转化为持续的血红蛋白提升。在SIMPLIFY和MOMENTUM III期试验中，约40%的基线贫血患者（血红蛋白低于10 g/dL）在24周内实现无需输血的血红蛋白应答（≥10 g/dL且较基线升高≥2 g/dL），而对照组（如鲁索替尼）则多表现为血红蛋白进一步下降。
临床应用场景聚焦于合并贫血的中高危骨髓纤维化患者。这类人群占MF患者的70%以上，传统治疗常陷入“控症伤血”的两难。莫洛替尼的标准剂量为每日一次100毫克口服，无需根据体重或轻中度肝肾功能调整。起效具有阶段性特征：全身症状（如盗汗、乏力、早饱感）通常在4至8周内改善；脾脏体积缩小在12至16周达显著效果；而血红蛋白上升则呈渐进式，多数患者在12至24周达到平台期。治疗监测采用“三轴评估”：每4周记录症状负荷（MPN-SAF评分）、每12周影像学评估脾脏大小、每4至8周检测血红蛋白及铁代谢指标（铁蛋白、转铁蛋白饱和度、铁调素）。当血红蛋白稳定上升且输血需求消失时，即使脾脏缩小未达完全标准，也被视为重要临床获益。
安全性特征与其独特机制密切相关。最常见的不良反应包括外周水肿（约30%）、血小板减少（约25%）和头晕（约20%），多为1-2级。值得注意的是，莫洛替尼引起的血小板减少发生率低于鲁索替尼，可能与其对JAK2 V617F突变的选择性抑制有关。由于其对ACVR1的抑制，理论上存在影响骨骼代谢的风险，但长期随访未观察到骨折率增加。药物相互作用方面，莫洛替尼是CYP2C9弱抑制剂和CYP3A4底物，与华法林联用时需监测INR，与强效CYP3A4诱导剂（如卡马西平）合用可能降低暴露量，建议避免。真实世界数据显示，因贫血改善带来的生活质量提升（如体力恢复、认知清晰度提高）是患者坚持治疗的关键驱动力。
在血液科门诊，医生不再仅以脾脏大小或症状评分作为唯一疗效终点，而是将“是否摆脱输血依赖”纳入核心评估维度。一位71岁原发性骨髓纤维化患者，在接受莫洛替尼治疗前每月需输注2单位红细胞，治疗5个月后血红蛋白稳定在11.2 g/dL，重返园艺爱好并独立照料孙辈。这种转变标志着MF治疗从“控制危害”向“恢复功能”的演进。莫洛替尼的价值不仅在于其双重靶点设计，更在于它重新定义了骨髓纤维化的治疗目标——不再满足于延缓疾病进展，而是致力于修复被疾病剥夺的基本生理能力。在慢性骨髓增殖性肿瘤的管理中，当药物能同时对抗纤维化与贫血这两大核心病理，它便不只是延长生命，更是归还生活。这种对疾病全貌的回应，或许正是精准医学走向成熟的标志。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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