在非小细胞肺癌、结直肠癌等多种实体瘤中，KRAS G12C突变曾长期被视为“不可成药”的靶点，阿达格拉西布作为一款高选择性、强效的口服KRAS G12C共价不可逆抑制剂，通过独特机制将突变蛋白锁定在非活性状态，为携带该突变的经治晚期非小细胞肺癌患者提供了革命性的精准治疗选择，是肿瘤靶向治疗领域的重大突破。
其治疗原理是共价、不可逆地结合于KRAS G12C突变蛋白。该突变导致KRAS蛋白异常持续地处于与鸟苷三磷酸结合的活性状态。阿达格拉西布可穿透细胞膜，特异性与处于鸟苷三磷酸或鸟苷二磷酸结合状态的突变KRAS蛋白结合，并与第12位的半胱氨酸残基形成共价键，将KRAS稳定在非活性的鸟苷二磷酸结合构象，从而阻断其与下游效应蛋白的相互作用，抑制MAPK等信号通路，导致肿瘤细胞生长停滞和凋亡。其对KRAS G12C的高选择性是疗效和安全性的基础。
阿达格拉西布适用于治疗经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，且既往至少接受过一种系统性治疗。使用方法为口服，每日两次，间隔约十二小时，应避免与高脂饮食同服，治疗需持续至疾病进展或出现不可耐受毒性。在关键临床试验中，在既往接受过含铂化疗和免疫治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达百分之四十三，疾病控制率达百分之八十，中位缓解持续时间八点五个月，中位无进展生存期六点五个月。与既往缺乏靶向治疗、后线化疗疗效有限的局面相比，其疗效实现了质的飞跃。常见不良反应包括胃肠道反应、肝酶升高、肌酐升高、疲劳，多数为轻中度。
阿达格拉西布的成功应用，彻底改变了KRAS G12C突变非小细胞肺癌的治疗格局，为这部分患者提供了高效、便捷的口服靶向治疗。其快速和深度的肿瘤缓解，为多线治疗失败的患者带来了新的生存希望。尽管胃肠道毒性等不良反应需要管理，但其明确的生存获益确立了其标准治疗地位。实际应用中，其促使了对晚期非小细胞肺癌常规进行KRAS基因检测的临床实践。
与后线化疗相比，其靶向治疗具有更高的客观缓解率和更长的疾病控制时间；与免疫治疗相比，其作用机制不依赖于肿瘤免疫微环境。阿达格拉西布的里程碑意义在于，它证明了曾被认为“不可成药”的KRAS靶点可以被成功攻克，极大地鼓舞了针对其他KRAS突变亚型药物的研发，是结构生物学和药物化学驱动精准医疗发展的典范。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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