在细胞生物学的基本规律中，细胞凋亡（Apoptosis）是维持组织稳态、清除受损或多余细胞的关键生理过程。这一程序性死亡机制的精确调控对于生命体至关重要。然而，在多种恶性肿瘤，尤其是血液系统恶性肿瘤中，癌细胞往往通过上调抗凋亡蛋白的表达，特别是B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2,BCL-2）家族蛋白，来逃避细胞凋亡，获得生存优势。BCL-2蛋白作为线粒体凋亡通路的关键“守门人”，其过度表达是许多肿瘤细胞得以存活和增殖的重要原因。维奈托克（Venetoclax），商品名Venclyxto，作为一种首创的、高选择性的口服BCL-2抑制剂，其治疗策略是直接靶向并抑制BCL-2蛋白的功能，重新启动癌细胞的凋亡程序，从而达到清除肿瘤细胞的目的。

　　BCL-2蛋白家族在细胞凋亡的调控中扮演着核心角色，该家族成员包括抗凋亡蛋白（如BCL-2、BCL-XL、MCL-1）和促凋亡蛋白（如BAX、BAK以及BH3-only蛋白如BAD、BID、PUMA等）。在健康细胞中，促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白处于动态平衡。当细胞受到凋亡信号刺激时，BH3-only蛋白被激活，它们通过BH3结构域与抗凋亡BCL-2蛋白结合，从而释放出BAX和BAK。BAX和BAK发生构象改变并寡聚化，插入线粒体外膜形成孔道，导致线粒体膜电位崩塌，细胞色素C等促凋亡因子释放到细胞质中，进而激活Caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。在许多肿瘤细胞中，BCL-2蛋白过量表达，过度“捕获”了促凋亡蛋白，维持了线粒体的完整性，阻止了凋亡的启动，使癌细胞得以“永生”。

　　维奈托克的分子结构使其能够特异性地、高亲和力地结合到BCL-2蛋白的疏水性结合槽（hydrophobic groove）中。这个结合槽通常是BH3-only蛋白（如BAD）的结合位点。通过占据这个关键位点，维奈托克有效地“中和”了BCL-2的抗凋亡功能，释放了被其束缚的促凋亡蛋白（如BAX和BAK）。这打破了抗凋亡与促凋亡蛋白之间的平衡，使得促凋亡信号得以传递，线粒体凋亡通路被重新激活，最终诱导肿瘤细胞发生程序性死亡。

　　该药物获批用于治疗多种血液系统恶性肿瘤。其主要适应症包括：与利妥昔单抗（Rituximab）联合用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者；与阿扎胞苷（Azacitidine）或地西他滨（Decitabine）或低剂量阿糖胞苷（LDAC）联合用于治疗新诊断的急性髓系白血病（AML）成人患者，这些患者因年龄或合并症而不适合接受强诱导化疗。临床试验结果证实，维奈托克在这些适应症中均显示出显著的疗效，尤其是在CLL领域，其与利妥昔单抗的联合方案已成为一种重要的口服固定疗程治疗选择。

　　维奈托克通常以口服片剂形式给药，每日一次，随餐服用以增加吸收。治疗应在具有血液肿瘤诊治经验的专科医师指导下进行。由于其诱导肿瘤细胞快速凋亡的特性，治疗初期存在发生肿瘤溶解综合征（Tumor Lysis Syndrome,TLS）的高风险，这是一种可能危及生命的急症，表现为高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙血症。因此，治疗前需进行TLS风险评估，并在治疗初期（特别是前5周）进行严格的水化、尿液碱化和密切的实验室监测，必要时使用别嘌醇等药物预防。维奈托克的给药通常需要一个逐步递增的剂量方案（从20mg开始，每周递增至400mg），以降低TLS风险。

　　维奈托克的不良反应谱反映了其独特的凋亡诱导机制和联合治疗方案。除了TLS风险外，常见的副作用包括中性粒细胞减少、腹泻、恶心、上呼吸道感染、疲劳、血小板减少和呕吐等。由于其联合化疗的使用，血液学毒性（如中性粒细胞减少、血小板减少）较为常见。此外，还需注意感染风险增加、出血以及潜在的胚胎-胎儿毒性（孕妇禁用）。

　　维奈托克的临床应用，标志着血液肿瘤治疗进入了一个新的时代。它首次成功地将细胞凋亡机制作为明确的治疗靶点，并通过小分子抑制剂的形式实现精准干预。这种“让癌细胞自我毁灭”的治疗理念，不仅为CLL和特定类型的AML患者带来了显著的生存获益，也为其他依赖BCL-2家族蛋白抗凋亡的肿瘤（如部分非霍奇金淋巴瘤）提供了新的治疗思路。其与免疫治疗或化疗药物的联合应用策略，展现了未来血液肿瘤治疗联合化、个体化的趋势。维奈托克的成功，是基础细胞生物学研究转化为临床治疗药物的又一典范。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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