Von Hippel-Lindau病是一种罕见的遗传性疾病，患者因VHL基因突变易发生多器官肿瘤，如肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤等。贝组替凡作为全球首个获批的口服缺氧诱导因子2α抑制剂，通过精准降解这一关键转录因子，为需要治疗但不适合立即手术的Von Hippel-Lindau病相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤患者提供了首个全身性药物治疗选择，是罕见病靶向治疗的重要突破。
其治疗原理是选择性结合并诱导缺氧诱导因子2α降解。VHL蛋白正常情况下可标记缺氧诱导因子2α以供泛素化降解。Von Hippel-Lindau病患者VHL蛋白功能丧失，导致缺氧诱导因子2α在常氧下异常积累，激活下游数百个与血管生成、细胞增殖相关的基因，驱动肿瘤生长。贝组替凡可与缺氧诱导因子2α的特定口袋结合，改变其构象，使其与VHL蛋白的E3泛素连接酶复合物重新结合，导致缺氧诱导因子2α被泛素化标记并降解，从而阻断下游致癌基因表达，抑制肿瘤生长。
贝组替凡适用于治疗不需要立即手术的Von Hippel-Lindau病相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤成人患者。使用方法为每日一次口服。在关键临床试验中，在Von Hippel-Lindau病相关肾细胞癌患者中，客观缓解率达百分之四十九，大部分缓解持久。在血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤中也观察到高缓解率。相比于既往仅有手术和局部治疗等干预手段，贝组替凡为多发性、复发性肿瘤提供了有效的全身控制方案，可推迟或减少手术需求。常见不良反应包括贫血、疲劳、肌痛、头痛和头晕，其中贫血发生率较高，与缺氧诱导因子2α抑制导致促红细胞生成素减少有关，通常为轻中度且可管理。
贝组替凡的应用，彻底改变了Von Hippel-Lindau病的临床管理策略。它使医生能够对多发、深部或手术风险高的肿瘤进行有效的药物控制，显著降低了患者因反复手术带来的身心创伤和经济负担。实际临床中，许多患者的肿瘤在治疗后明显缩小或停止生长，相关症状得到改善。尽管可能导致贫血，但通过监测和支持治疗通常可控。其成功为患者提供了前所未有的疾病管理选择。
与手术等局部治疗相比，其提供的是全身性、针对病因的治疗；与传统靶向药物相比，其作用机制独特，直接针对疾病的根本分子缺陷。贝组替凡的成功不仅是罕见病治疗领域的里程碑，也验证了靶向转录因子这一传统“难成药”靶点的可行性，为其他依赖缺氧诱导因子通路的肿瘤治疗开辟了新的研发方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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