阿达格拉西布（Krazati/Adagrasib）的诞生，源于一场跨越十年的科学攻坚——将曾被视为“不可成药”的KRAS G12C突变，转化为实体瘤精准治疗的突破口。作为全球第二款获批的KRAS G12C共价抑制剂，它用分子层面的精巧设计，打破了这一驱动基因长达四十年的治疗僵局，为非小细胞肺癌、结直肠癌等患者带来了从后线解救到脑转移控制的全新可能。
KRAS基因是人类癌症中突变率最高的驱动基因之一，约三成肿瘤患者携带KRAS突变，其中G12C位点（甘氨酸12被半胱氨酸取代）在非小细胞肺癌中占比约百分之十三，在结直肠癌、胰腺癌中亦有分布。但KRAS蛋白表面光滑如球，缺乏传统小分子抑制剂的结合口袋，过去四十年始终被视为“不可成药”靶点。2013年的关键发现改变了一切：KRAS G12C突变暴露的半胱氨酸巯基（-SH），为共价抑制剂提供了“分子抓手”。阿达格拉西布正是基于这一原理的第二代共价抑制剂，通过丙烯酰胺弹头与半胱氨酸不可逆结合，像“分子锁”般将KRAS锁定在非活性状态，彻底阻断下游RAF-MEK-ERK致癌信号。与第一代共价抑制剂相比，其分子结构优化后对G12C突变体的亲和力提升十倍，且不易被体内还原物质解离，实现更持久的抑制。
这一机制优势在临床实践中得到充分验证。关键Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验纳入超三百例KRAS G12C突变实体瘤患者，覆盖非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等瘤种。在非小细胞肺癌队列中，经含铂化疗失败的患者客观缓解率达百分之四十三，中位无进展生存期为六个月，显著长于历史对照多线化疗的三个月；更突破的是脑转移亚组数据，颅内客观缓解率达三成三，中位颅内无进展生存期五个月，打破了KRAS突变肿瘤脑转移无药可治的困境。在结直肠癌中，单药客观缓解率仅百分之九，但联合西妥昔单抗后提升至百分之四十六，为RAS野生型之外的患者打开新窗。安全性方面，常见不良反应为腹泻（发生率约百分之五十四）、恶心（百分之四十一），均为一至二级，通过调整剂量或对症处理可控，显著优于传统化疗的骨髓抑制毒性。
阿达格拉西布的另一突破在于口服给药的便利性。其分子结构优化后口服生物利用度达百分之四十六，半衰期约二十四小时，支持每日两次口服（推荐剂量六百毫克，分两次服用），连续服药七天后可达稳态血药浓度，食物对吸收影响较小（高脂饮食仅使峰浓度提升约百分之三十）。对比同类药物索托拉西布，其剂量更灵活，代谢产物无显著活性，蓄积风险低，尤其适合老年或合并基础疾病患者长期用药。
尽管疗效显著，阿达格拉西布仍面临耐药考验。约百分之三十患者因KRAS二次突变（如Y96D）、NRAS激活或PI3K-AKT旁路上调进展。目前应对策略聚焦联合方案，如与SHP2抑制剂（阻断上游RAS-GTP负载）或MEK抑制剂（下游协同抑制）联用，Ⅰb期试验显示联合方案可将疾病控制率提升至七成以上。未来方向包括前移至一线治疗（与化疗或免疫检查点抑制剂联用）、拓展至胰腺癌（KRAS G12C突变率约百分之二）等低突变率瘤种，以及基于液体活检动态监测循环肿瘤DNA中的KRAS突变负荷，实现早期耐药预警。
阿达格拉西布的意义远超单药疗效。它证明通过共价结合与结构优化，“不可成药”靶点并非绝路——全球目前已有超二十款KRAS靶向药物进入临床，阿达格拉西布正是这场研发浪潮的开路者。其成功推动学界重新审视MYC、KRAS G12D等其他难成药靶点，为更多驱动基因明确的肿瘤患者带来希望。从实验室的分子假说到病床前的生命转机，阿达格拉西布用十年时间改写了KRAS G12C突变肿瘤的治疗史，更以“共价捕获”的巧思，为实体瘤精准医疗向更深层次进阶铺就了新路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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