在肿瘤靶向治疗领域，针对BRAF V600突变的药物不断刷新临床疗效记录。曲美替尼作为MEK抑制剂的代表药物，通过与达拉非尼联合应用，在BRAF V600突变型黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌等多个瘤种中展现出卓越疗效。BRAF V600突变在黑色素瘤中约占40%-60%，在非小细胞肺癌中约占1%-3%，在甲状腺癌中约占45%-60%，这类患者往往预后较差，曲美替尼联合达拉非尼的双靶治疗为这部分患者带来了突破性生存获益。

　　曲美替尼的作用机制在于抑制丝裂原活化蛋白激酶通路中的MEK激酶活性。BRAF V600突变会导致RAF-MEK-ERK信号通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖和存活。曲美替尼通过抑制MEK激酶，阻断下游ERK的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。与达拉非尼联合使用时，两者分别作用于RAF-MEK-ERK通路的不同节点，产生协同增效作用，显著提高抗肿瘤活性，同时降低耐药风险。

　　曲美替尼的适应症包括BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，以及Ⅲ期黑色素瘤完全切除后的辅助治疗。在非小细胞肺癌领域，联合疗法已成为NCCN、ESMO等指南推荐的一线标准方案。推荐剂量为2mg每日一次口服，与达拉非尼联合使用时，建议在每天相同时间服用。若漏服一剂，且距下一次服药时间不足12小时，则不应补服。治疗期间需要定期监测左心室射血分数、肝功能、肾功能等指标。

　　关键临床试验数据充分证明了曲美替尼联合达拉非尼的卓越疗效。在COMBI-d研究中，纳入870例不可切除或转移性BRAF V600突变黑色素瘤患者，联合组的客观缓解率达到64%，其中完全缓解率18%，中位无进展生存期为11.0个月，5年总生存率达到49%。在初治BRAF V600E突变型晚期非小细胞肺癌患者中，联合疗法的客观缓解率达64%，中位无进展生存期为14.6个月，中位总生存期达24.6个月。中国注册研究纳入80例患者，客观缓解率高达75%，12个月无进展生存率为67%，24个月无进展生存率仍达52%，超过半数患者服药超过2年仍持续获益。

　　曲美替尼联合达拉非尼的安全性特征相对可控。最常见的不良反应包括发热、疲乏、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难等。19%的患者发生导致停用本品的不良反应，最常见的是发热、射血分数降低和呼吸窘迫。30%的患者因不良反应需要降低剂量，57%的患者因不良反应需要暂停给药。需要特别关注的不良反应包括新发的恶性肿瘤、出血、静脉血栓、心肌病、眼毒性、严重的发热反应、严重皮肤毒性、高血糖等。

　　与单药治疗相比，曲美替尼联合达拉非尼的优势显著。单用曲美替尼或达拉非尼的客观缓解率仅约30%，中位无进展生存期不足6个月，而联合疗法的疗效几乎翻倍。此外，联合疗法在脑转移患者中也表现出色，一项Ⅱ期试验显示，联合局部放疗后，颅内缓解率达到58%，安全性可控。在甲状腺癌领域，联合疗法同样展现出突破性疗效，在BRAF V600E突变型未分化甲状腺癌患者中，客观缓解率达61%，完全缓解率4%，部分缓解率57%，持续反应时间≥6个月的患者比例达64%。

　　曲美替尼联合达拉非尼的上市标志着BRAF V600突变肿瘤治疗进入了双靶时代。它为黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌等多个瘤种的患者提供了高效、口服的靶向治疗选择，显著延长了患者的生存时间。随着临床经验的积累和更多研究数据的公布，这一联合方案有望在更多BRAF突变瘤种中拓展应用，为更多患者带来长期生存的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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