阿达格拉西布（商品名Krazati）是一种针对KRAS G12C突变的不可逆抑制剂，由美国Mirati Therapeutics研发，于2022年12月12日获得美国FDA批准上市，2024年5月22日在欧盟获批，目前正在中国内地进行III期临床试验。该药物适用于既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，以及联合西妥昔单抗用于治疗经检测确认KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌成人患者。
阿达格拉西布通过与KRAS G12C突变蛋白的"开关口袋"不可逆结合，将其锁定在失活状态，阻断RAS-MAPK信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。其分子设计（四氢吡啶并嘧啶骨架）确保了对突变蛋白的高度选择性，减少对正常细胞的影响。阿达格拉西布可抑制携带KRAS G12C突变的肿瘤细胞的生长和活力，并在KRAS G12C突变的肿瘤异种移植模型中导致肿瘤消退，且脱靶效应极小。与阿达格拉西布或西妥昔单抗单药治疗相比，阿达格拉西布与西妥昔单抗联合治疗在某些细胞系来源和患者来源的KRAS G12C突变型结直肠癌肿瘤异种移植模型中具有更高的抗肿瘤活性。
阿达格拉西布的推荐剂量为口服600mg，每日两次，可与食物同服。若出现3级以上不良反应，可减量至400mg每日两次，或暂停用药直至恢复。治疗前应使用FDA批准的检测方法检测，确认存在KRAS G12C突变。如果在血浆标本中未检测到突变，则检测肿瘤组织。阿达格拉西布主要通过CYP3A4代谢，并抑制多种药物代谢酶，需特别注意药物相互作用：避免与强效CYP3A4诱导剂（如利福平）联用，可降低阿达格拉西布血药浓度达95%，导致治疗失败；避免与其他QT延长药物（如氟喹诺酮类）联用，叠加心脏毒性风险；与CYP3A4底物（如咪达唑仑）联用时血药浓度可能升高31倍，需减少剂量；与P-糖蛋白底物（如地高辛）联用时需监测血药浓度以防中毒。
临床研究显示，阿达格拉西布在KRAS G12C突变肿瘤治疗中表现出显著疗效。在非小细胞肺癌治疗中，III期KRYSTAL-12试验显示，相较于多西他赛，阿达格拉西布显著延长中位无进展生存期（PFS）至5.5个月（vs 3.8个月），客观缓解率（ORR）提升至32%（vs 9%），且对脑转移患者颅内ORR达24%。在结直肠癌治疗中，II期KRYSTAL-1研究显示，阿达格拉西布联合西妥昔单抗的ORR达34%，中位总生存期达15.8个月，显著优于传统化疗。阿达格拉西布的不良反应主要包括胃肠道反应（腹泻52%、恶心48%、呕吐34%）、肝毒性（32%患者出现转氨酶升高）、QTc间期延长（发生率约5%）等，多为1-2级，可通过止泻药和剂量调整控制。需定期监测肝功能、心电图等指标，确保用药安全。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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