阿达格拉西布（商品名：Krazati）于2022年12月12日获得美国FDA批准上市，成为全球第二款直接抑制KRAS突变体活性的靶向疗法。该药物适用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这些患者既往接受过至少一种全身治疗。2024年6月21日，FDA批准阿达格拉西布联合西妥昔单抗用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成人患者，这些患者先前接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗。
阿达格拉西布是一种高选择性、不可逆的KRAS G12C抑制剂，通过共价不可逆结合KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基，实现双重抑制：一方面阻断GTP结合状态，另一方面抑制GDP结合状态的循环激活，从根源减少耐药发生。该药物采用环丙基丙烯酰胺结构，结合口袋更深且共价键更稳定，半衰期长达24小时，每日两次600mg给药即可维持稳定血药浓度。阿达格拉西布具有优异的血脑屏障穿透性，脑脊液浓度达血浆20%-30%，对脑转移患者展现出显著优势。
在KRYSTAL-1临床试验中，阿达格拉西布治疗116例KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达43%，疾病控制率（DCR）为80%。中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期（OS）为12.7个月。在初治患者中，ORR提升至49%，中位PFS为8.2个月。在脑转移患者中，颅内ORR达33%，颅内DCR为85%，中位颅内PFS达18.6个月。对于索托拉西布耐药患者，阿达格拉西布仍能获得21%的ORR，中位PFS为4.0个月。在结直肠癌治疗中，阿达格拉西布联合西妥昔单抗的ORR达34%，中位缓解持续时间（DoR）为5.8个月，中位OS为15.8个月。
阿达格拉西布的推荐剂量为每日两次，每次口服600mg，可与食物同服或空腹服用。整片吞服，不可咀嚼、压碎或分割。若出现呕吐，请勿服用额外剂量。如果漏服超过4小时，应跳过该剂量并在下一个预定时间继续服药。对于不良反应，最多允许减少两次剂量：首次剂量减少至每日两次，每次400mg；第二次剂量减少至每日一次600mg。若无法耐受每日一次600mg，应永久停药。当阿达格拉西布与西妥昔单抗联合使用时，当停止或永久停用阿达格拉西布时，应停止或永久停用西妥昔单抗。
阿达格拉西布最常见的不良反应包括腹泻（48%）、恶心（42%）、呕吐（30%）、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、呼吸困难、水肿、食欲下降、咳嗽、肺炎、头晕、便秘、腹痛和QTc间期延长。最常见的实验室异常包括淋巴细胞减少、AST升高、钠降低、血红蛋白降低、肌酐升高、白蛋白降低、ALT升高、脂肪酶升高、血小板减少、镁降低和钾降低。需要特别关注的不良反应包括胃肠道反应（需监测腹泻、恶心、呕吐情况）、QT间期延长（可能导致尖端扭转型室性心动过速）、肝毒性（可能导致药物性肝损伤和肝炎）、间质性肺疾病（ILD）/肺炎（可能具有致死性）等。
与同类药物索托拉西布相比，阿达格拉西布在多个方面展现出优势。在NSCLC二线治疗中，阿达格拉西布的ORR为43%，高于索托拉西布的37%；在脑转移患者中，阿达格拉西布的颅内ORR为33%，颅内控制优势显著；在结直肠癌治疗中，阿达格拉西布是唯一获批的KRAS G12C抑制剂，联合西妥昔单抗的ORR达34%，而索托拉西布单药在CRC中ORR仅19%。阿达格拉西布联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的ORR达57%，中位PFS为11.0个月，展现出优异的联合治疗潜力。
阿达格拉西布的上市标志着KRAS这一曾经被认为"不可成药"的致癌靶点被成功攻克，为携带KRAS G12C突变的患者提供了重要的后线治疗选择，显著延长了生存期并改善了生活质量。随着更多临床数据的积累和联合治疗策略的探索，阿达格拉西布有望在KRAS G12C突变癌症治疗中发挥更重要的作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)为KRAS G12C突变肿瘤开辟共价抑制新径
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