在复发难治性多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗中，当患者对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗乃至CAR-T细胞疗法均产生耐药后，临床常陷入“无药可用”的困境。塞利尼索的出现，并非提供另一种相同作用机制的药物，而是开辟了一条前所未有的攻击路径：它不直接靶向肿瘤细胞表面的蛋白或胞内信号通路，而是将目光投向细胞核的“守门人”——核输出蛋白XPO1。通过抑制XPO1，它迫使肿瘤细胞内的抑癌蛋白和促凋亡因子滞留于核内发挥功能，同时将致癌蛋白mRNA“扣押”在核内使其无法翻译，从转录和凋亡调控两个层面“釜底抽薪”，为末线患者提供了基于全新机制的“强制”凋亡信号。
塞利尼索的作用机制是颠覆性的“核质运输干扰”。XPO1是负责将包括p53、p21、IkB等多种肿瘤抑制蛋白和调控蛋白从细胞核运送到细胞质的关键载体。在癌细胞中，XPO1常过表达，导致这些抑癌蛋白被不当“驱逐”出核而失活。塞利尼索是高选择性、口服的XPO1抑制剂，它能可逆地结合XPO1的Cys528位点，阻断其功能。其后果是：1.抑癌蛋白（如p53）在核内积累，激活凋亡通路；2.致癌蛋白（如c-Myc,Bcl-2）的mRNA被滞留于核内，减少其蛋白翻译；3.激活核内应激反应通路。这种多重作用导致肿瘤细胞周期停滞并最终凋亡，且对耐药细胞依然有效。
其临床价值在极端难治的患者群体中得到验证。基于关键的II期STORM研究，塞利尼索联合小剂量地塞米松，在对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗、糖皮质激素均耐药（五药难治）的多发性骨髓瘤患者中，仍能取得26%的总缓解率，中位缓解持续时间4.4个月，中位总生存期8.6个月。基于此，它获加速批准用于这一极度末线的治疗。在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，针对复发难治患者的SADAL研究显示，塞利尼索单药在既往接受过多线治疗的患者中，客观缓解率达29%，其中完全缓解率为13%，为不适合移植或CAR-T治疗的患者提供了一个重要的口服选择。
塞利尼索的应用，是对医生和患者耐受性与管理能力的双重考验。其获批适应症包括：1.五药难治的复发难治性多发性骨髓瘤（联合地塞米松）；2.既往接受过至少2线系统治疗的复发难治性DLBCL。标准方案为每周两次（如第1、3天）口服，剂量需根据联合用药和耐受性调整。其突出的不良反应谱是临床应用的核心挑战：主要包括严重的血小板减少和中性粒细胞减少（需密切监测和支持治疗）、显著的胃肠道反应（恶心、呕吐、厌食、腹泻，需强效预防性止吐和营养支持）、以及疲劳、低钠血症等。因此，治疗必须在有经验的中心开展，并配备完善的支持治疗和患者教育。
塞利尼索的临床意义，在于它突破了传统靶向和免疫治疗的框架，验证了“核输出抑制”这一全新作用机制在血液肿瘤治疗中的可行性。它并非一线药物，而是为“山穷水尽”的患者提供了一个基于不同原理的“柳暗花明”的可能。它的成功推动了以XPO1为靶点的药物研发。同时，其独特的毒性谱也深刻教育了临床：疗效显著的创新药物，往往伴随着需要精细管理的新型不良反应。目前，研究正探索其与现有标准疗法（如硼替佐米、来那度胺）的联合，以期将这种强效的新机制前移，提高疗效的同时，通过优化剂量和支持治疗来改善耐受性，从而惠及更广泛的患者群体。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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