在新诊断急性髓系白血病的治疗决策起点，一个残酷的现实始终存在：相当一部分老年或伴有严重合并症的患者，因其体能状态无法耐受标准的强化诱导化疗。对于这些“不适于强化疗”的患者，传统上只能接受低强度治疗（如阿扎胞苷、地西他滨或小剂量阿糖胞苷），但缓解率低，生存期短。格拉吉布的临床引入，正是为了撼动这一困境。它并非又一款细胞毒药物，而是全球首个获批与低剂量阿糖胞苷联合，用于治疗新诊断的不适于强化疗的AML成人患者的口服SMO抑制剂。其核心策略是一种新颖的“靶向联合”：在沿用低强度化疗打击增殖细胞的同时，加入格拉吉布以抑制Hedgehog信号通路，旨在靶向并清除可能驱动疾病发生与维持的白血病干细胞。这种联合，试图从两个层面协同作用——化疗杀伤快速分裂的“主体”白血病细胞，而格拉吉布则瞄准更具耐药性、可导致复发的“种子”细胞，从而共同提升疗效，为这一脆弱且预后极差的患者群体提供了一种全新的治疗组合与生存希望。
格拉吉布的作用机制，源于对白血病干细胞生物学特性的深刻洞察。Hedgehog信号通路在胚胎发育中至关重要，在成人多数组织中静默，但在多种血液肿瘤（包括AML）的LSC中被异常激活，对LSC的自我更新、存活和化疗耐药性起着关键的维持作用。格拉吉布作为一种口服的SMO拮抗剂，通过抑制SMO蛋白，阻止Hh信号通路的传导，从而干扰LSC的维持，可能促进其分化或死亡。当与LDAC联合时，理论上可实现协同：LDAC直接抑制白血病细胞增殖，而格拉吉布则攻击更具根本性的LSC池，旨在获得更深、更持久的缓解，并可能延缓复发。这一策略，标志着AML治疗从单纯追求“快速减灭”肿瘤负荷，向同时尝试“根除复发根源”的演进。
这一联合方案的临床价值，在关键的II期BRIGHT AML 1003研究中得到了验证。该研究将格拉吉布+LDAC方案与单用LDAC进行了比较。结果显示，联合治疗组在总生存期这一硬终点上取得了具有临床意义的改善，其中位OS为8.3个月，而单用LDAC组为4.3个月，死亡风险降低了46%。同时，联合组的完全缓解率也高于单药组。这些数据，首次证实了在传统低强度化疗基础上添加一种靶向白血病干细胞的药物，能够为不适合强化疗的AML患者带来明确的生存获益。基于此，格拉吉布联合LDAC获得了FDA的批准，为该群体提供了一个新的、有循证依据的一线治疗方案选择。
在临床实践中，格拉吉布的定位清晰而具体。它被批准与低剂量阿糖胞苷联用，用于治疗新诊断的、因年龄≥75岁或存在严重合并症而不适于接受强化诱导化疗的急性髓系白血病成人患者。标准用法为每日一次口服100mg，与食物同服，需持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。作为一种全新的作用机制的药物，其安全性管理是成功应用的关键。最常见的不良反应（发生率≥20%）包括贫血、疲劳、出血、肌肉骨骼疼痛、恶心、水肿、血小板减少、呼吸困难、食欲下降、味觉障碍、黏膜炎、便秘和皮疹。需要特别关注的风险包括：1.QT间期延长（治疗前及期间需监测心电图和电解质）；2.胚胎-胎儿毒性（需严格避孕）；3.肌肉痉挛和横纹肌溶解风险。尽管存在这些挑战，但大多数毒性可以通过积极的支持治疗、剂量调整和暂停给药进行管理。
格拉吉布的获批，是AML治疗领域一次重要的策略创新尝试。它验证了靶向Hedgehog通路在AML临床治疗中的潜在价值，并为不适合强化疗的患者提供了首个“低强度化疗+靶向药物”的成功范式。它的出现，丰富了这类患者的初始治疗选择。然而，在临床实践中，其应用也面临新的挑战和定位思考。随着BCL-2抑制剂维奈克拉联合去甲基化药物方案在同类患者中显示出更高的缓解率和生存数据，并已成为当前更主流的一线选择，格拉吉布+LDAC方案的临床使用场景可能变得更加具体（如对维奈克拉方案不耐受或存在禁忌时）。尽管如此，其作为靶向LSC的先驱探索，为克服AML耐药和复发这一根本难题提供了宝贵经验。未来，其与更强效的化疗或其他靶向药物的联合，或在维持治疗中的作用，仍是值得探索的方向。对于每一位不适合强化疗的AML患者而言，格拉吉布方案代表了一种曾经不存在的、有明确生存获益的治疗可能性，是精准医疗理念在脆弱患者群体中不懈探索的证明。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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