KRAS G12C突变曾长期被视为癌症治疗中“不可成药”的经典范例，直至索托雷塞的问世打破了这一僵局，证明了靶向该突变体的可行性。阿达格拉西布的临床价值，在于它作为第二款获批的KRAS G12C抑制剂，并非简单的仿效者，而是在首创新药奠定的范式基础上，致力于在疗效深度、安全性及脑转移活性等多个维度实现差异化优化，从而为经治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌和结直肠癌患者，提供了一个具有竞争性、且在某些方面可能展现独特优势的治疗选择。它的成功印证了在攻克同一高难度靶点的赛道上，通过持续的分子优化，后续药物依然能够为患者带来显著的生存获益，并推动治疗标准的不断提升。

　　阿达格拉西布的作用机制与索托雷塞共享同一核心原理，即变构、共价、不可逆地结合并锁定KRAS G12C突变蛋白于其失活的GDP结合状态。这种结合特异性针对突变体，可阻断其与GTP结合激活的信号通路，从而抑制依赖KRAS驱动的肿瘤细胞生长。然而，其在分子结构上的优化，旨在改善药代动力学特性。临床前数据显示，其对KRAS G12C的抑制效力更强，且能更有效地穿透血脑屏障。这为其在控制全身性疾病的同时，潜在干预脑转移灶提供了理论基础，是区别于前代药物的关键设计特征之一。

　　其临床效能的验证来自于关键I/II期KRYSTAL-1研究。在先前接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者中，阿达格拉西布单药治疗展现出了卓越的活性，经确认的客观缓解率达到43%，疾病控制率为80%，中位缓解持续时间达8.5个月。在预后更差的KRAS G12C突变结直肠癌患者中，与西妥昔单抗联合治疗也显示了显著优于历史数据的疗效（ORR 46%），奠定了其在CRC治疗中的地位。尤其值得关注的是，在基线存在脑转移的NSCLC患者中，观察到了明确的颅内病灶缩小，初步支持了其入脑能力。基于这些数据，阿达格拉西布获批用于治疗相应的经治NSCLC和CRC患者。

　　在临床实践中，阿达格拉西布为KRAS G12C突变患者提供了一个高效的后线口服靶向选择。其标准剂量为每日两次口服。在安全性方面，其不良反应谱与KRAS抑制的类效应及脱靶作用相关，最常见（≥25%）的包括腹泻、恶心、疲劳、呕吐、肝毒性（转氨酶升高）和肌酐升高。与索托雷塞相比，其导致肝毒性和QT间期延长的报告似乎相对较少，但胃肠道反应（特别是腹泻）可能更为突出。治疗期间需常规监测肝功能、电解质和肌酐。对脑转移患者的初步积极信号，使其成为该亚群患者的一个重要考量选项。

　　阿达格拉西布针对KRAS G12C这一共同靶点的竞争进入了以临床数据细微差异和患者个体特征为导向的精细化选择阶段。它证明了在同一突破性靶点之后，药物迭代能够持续带来价值，无论是通过提升缓解率、探索新适应症（如结直肠癌），还是优化耐受性。目前，其与SHP2抑制剂、免疫疗法等的联合研究正在积极进行，旨在克服耐药、扩大受益人群。对于KRAS G12C突变患者而言，阿达格拉西布的存在意味着在标准治疗失败后，拥有不止一个经证实高效的靶向选择，医生可根据患者的共病、耐受性特征以及对脑转移的控制需求进行个体化决策，这无疑增强了对抗这一常见驱动突变的整体医疗实力。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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