格拉吉布是一种口服的刺猬信号通路抑制剂，于2018年11月获得美国食品药品监督管理局批准，与低剂量阿糖胞苷联合，用于治疗新诊断的、因合并症不适合接受强诱导化疗的急性髓系白血病患者。该药物的作用机制基于干扰白血病干细胞维持和自我更新的微环境信号，当其与低强度化疗联合时，旨在通过靶向白血病干细胞这一难治细胞群体，改善不适合强化疗的老年或体弱患者的治疗结局，代表了在该患者群体中靶向治疗与化疗联合的新策略。

　　急性髓系白血病是一种骨髓造血干细胞的恶性克隆性疾病，其中白血病干细胞被认为对化疗耐药，是疾病复发的重要根源。刺猬信号通路在胚胎发育和干细胞维持中起关键作用。在急性髓系白血病中，该通路在白血病干细胞中异常激活，有助于维持其自我更新能力和对化疗的抵抗。格拉吉布是一种选择性平滑受体拮抗剂，平滑受体是刺猬信号通路中的关键跨膜蛋白。在通路静息时，平滑受体被跨膜蛋白抑制。当刺猬配体结合时，抑制被解除，平滑受体激活下游转录因子，启动靶基因表达。格拉吉布通过结合并抑制平滑受体，阻断下游信号的传导，从而干扰白血病干细胞的自我更新和存活，可能使它们对化疗更敏感。在关键临床试验中，与单用低剂量阿糖胞苷相比，格拉吉布联合低剂量阿糖胞苷治疗将不适合强化疗的新诊断急性髓系白血病患者的中位总生存期从4.3个月显著延长至8.3个月，完全缓解率也有所提高。

　　该药为口服片剂，每日一次与食物同服，需与低剂量阿糖胞苷联合使用。其主要功能是抑制刺猬信号通路，靶向白血病干细胞生态位，与化疗产生协同作用。对于无法耐受标准化疗的患者，此联合方案提供了一种有效性和耐受性可能更优的治疗选择。与传统单纯化疗相比，联合靶向刺猬通路是一种机制上的创新。格拉吉布常见的不良反应包括贫血、疲劳、出血、发热性中性粒细胞减少、肌肉骨骼疼痛、恶心、水肿等。需要特别关注的是，药物有致畸风险，育龄期女性患者在治疗期间及治疗后需采取有效避孕措施。此外，可能引起QT间期延长。格拉吉布的批准，为不适合强化疗的急性髓系白血病患者提供了重要的新治疗选择，但其疗效的持久性及对白血病干细胞的确切影响仍需进一步研究。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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