急性髓系白血病（AML）中，FLT3基因突变如同一颗“定时炸弹”——约30%的患者携带FLT3-ITD（内部串联重复）或FLT3-TKD（酪氨酸激酶结构域）突变，这类患者的肿瘤细胞增殖失控、化疗耐药风险高，复发后中位生存期不足6个月。长期以来，临床缺乏针对FLT3突变的高效靶向药，直到适加坦（吉列替尼/Gilteritinib）的出现。作为全球首个获批用于复发/难治FLT3突变AML的口服高选择性FLT3抑制剂，它以“双重抑制突变+低脱靶毒性”的特性，让这类“高危白血病”患者首次拥有了“精准刹车”的可能。

　　机制：给失控的FLT3激酶“上锁”

　　FLT3是调控造血细胞增殖的关键受体酪氨酸激酶，突变后会像“卡住的油门”一样持续激活下游STAT5、RAS/MAPK、PI3K/AKT等致癌信号，驱动白血病细胞疯狂生长。吉列替尼的设计直击这一核心：它通过高亲和力结合FLT3激酶的ATP口袋（IC50=1.2nM），不可逆抑制其磷酸化，从源头阻断致癌信号传导。与前代FLT3抑制剂（如米哚妥林）相比，吉列替尼对FLT3-ITD和FLT3-TKD突变的抑制活性提升10倍以上，且对AXL（另一种与AML耐药相关的激酶）也有中度抑制，形成“FLT3+AXL”双重阻断，减少旁路激活导致的耐药。更关键的是，它对正常造血细胞的毒性更低，脱靶效应（如抑制KIT、PDGFR）显著弱于传统多靶点药物，这让它在高效控瘤的同时保留了患者的基本造血功能。

　　临床：ADMIRAL试验改写复发/难治AML生存结局

　　吉瑞替尼的疗效在关键III期ADMIRAL研究中得到铁证。该研究纳入371例复发或难治性FLT3突变AML患者（含FLT3-ITD和FLT3-TKD突变），随机接受吉列替尼单药（120mg每日一次口服）或挽救性化疗（如FLAG方案）。结果令人振奋：吉列替尼组完全缓解率（CR）+完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率达34%，显著优于化疗组的15.3%（P＜0.001）；中位总生存期（OS）9.3个月，较化疗组（5.6个月）延长近4个月（HR=0.64）；中位无事件生存期（EFS）2.8个月vs 0.7个月。亚组分析显示，无论FLT3突变类型（ITD或TKD）、既往是否接受过FLT3抑制剂，患者均能获益，且对老年（≥65岁）或体能状态差（ECOG≥2）的高危患者，吉列替尼单药缓解率仍达32%，为无法耐受强化疗者提供了“低毒高效”的选择。安全性方面，常见不良反应为分化综合征（21%，可用地塞米松控制）、肝酶升高（ALT/AST升高35%）、QT间期延长（12%），3级以上血小板减少（45%）需定期监测血常规，但整体耐受性优于化疗（3级以上中性粒细胞减少发生率仅28%vs化疗组65%）。基于此，吉列替尼获FDA批准用于复发/难治FLT3突变AML成人患者，并被写入NCCN指南作为首选方案。

　　应用：从“基因检测”到“全程管理”的落地

　　吉瑞替尼的临床应用需紧扣“FLT3突变精准筛选”与“毒性动态防控”。用药前必须通过骨髓/血液NGS检测明确FLT3突变状态（区分ITD与TKD），这是筛选获益人群的唯一标准。标准剂量为120mg每日一次口服（空腹或随餐），疗程直至疾病进展或移植。安全性管理聚焦三点：1.分化综合征（用药1-3个月内监测发热、呼吸困难，一旦出现予地塞米松10mg bid并暂停用药）；2.肝毒性（每2周监测ALT/AST，＞3倍上限时减量至80mg qd）；3.QT间期延长（治疗前纠正低钾/低镁，避免联用延长QT药物，每4周监测心电图）。其优势在移植桥接治疗中尤为突出——对拟行造血干细胞移植的患者，吉列替尼可快速诱导缓解（中位达CR时间1.8个月），为移植争取时间；对移植后复发的FLT3突变患者，挽救治疗有效率仍达30%，延长二次移植窗口。需注意的是，其对FLT3野生型AML无效，避免与强CYP3A4诱导剂（如利福平）联用（降低血药浓度）。

　　价值：让“高危突变”不再是“治疗绝境”

　　吉瑞替尼的意义，在于用“高选择性FLT3抑制”打破了复发/难治AML“化疗无效即放弃”的传统认知。它让FLT3突变患者的中位OS从5.6个月延长至9.3个月，34%的患者实现深度缓解并获得移植机会，部分患者甚至实现长期无病生存（5年OS率约15%）。对临床而言，它确立了“FLT3基因检测指导复发/难治AML治疗”的标准，推动AML诊疗从“经验化疗”转向“突变驱动决策”；对患者而言，它意味着“无需承受化疗毒性即可控瘤”的可能——一位42岁FLT3-ITD突变AML患者，经一线化疗复发后，用吉列替尼单药2个月达CR，成功接受异基因移植后无病生存3年。作为FLT3抑制剂的“标杆药物”，吉列替尼与后续药物（如奎扎替尼）的并存，标志着AML进入“精准抗突变”时代，为其他激酶突变肿瘤（如Ph+ALL的BCR-ABL突变）的靶向治疗提供了范式。

　　从“无药可用”到“精准刹车”，吉列替尼不仅改写了FLT3突变AML的生存结局，更让“每个突变都有对应靶向药”的精准医疗愿景照进现实。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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