急性髓系白血病（AML）主要累及老年人（中位年龄68岁），老年患者和无法耐受强化诱导化疗的患者（所谓的unfit患者）可接受低强度的非治愈性方案（例如低剂量阿糖胞苷和去甲基化药物），而在unfit且突变状态未知的急性髓系白血病患者中，阿扎胞苷联合维奈托克可改善总生存期。然而，尽管取得了这一进展，unfit急性髓系白血病患者预后仍较差。依维替尼（Ivosidenib）是IDH1突变的首创、口服、强效、靶向小分子抑制剂，一项纳入23例新诊断的IDH1突变急性髓系白血病患者的1b期试验的数据显示，依维替尼联合阿扎胞苷具有令人鼓舞的临床活性。依维替尼单药治疗（500 mg每日一次）已在美国获批单药治疗成人IDH1-突变型复发性或难治性急性髓性白血病，以及年龄≥75岁或患有无法使用强化诱导化疗的新诊断IDH1突变AML的成人患者。新英格兰医学杂志报道了依维替尼联合阿扎胞苷治疗IDH1突变AML的AGILE研究的结果。

　　研究设计

　　这是一项全球、双盲、随机、安慰剂对照、3期研究，旨在评估依维替尼联合阿扎胞苷与安慰剂联合阿扎胞苷相比，在不适合强化诱导化疗的新诊断IDH1突变急性髓系白血病患者中的疗效和安全性。所有患者至少治疗6个周期，除非发生复发、疾病进展、不可接受的毒性作用或死亡。患者纳入标准包括：年龄≥18岁，经美国食品药品监督管理局批准的Abbott RealTime IDH1体外聚合酶链反应(PCR)检测方法检测，中心确诊为既往未经治疗的IDH1突变急性髓系白血病；既往未接受过针对骨髓增生异常综合征的IDH1抑制剂或去甲基化药物治疗、ECOG体能状态评分为0-2分以及肝肾功能良好。不适合接受强化化疗的定义为年龄≥75岁或至少具有以下一种医学状况：ECOG体能状态评分为2，重度心脏疾病（例如需要治疗的充血性心力衰竭、左心室射血分数≤50%或慢性稳定型心绞痛），重度肺部疾病（例如肺一氧化碳弥散量≤65%或1秒用力呼气量≤65%）、肌酐清除率低于45 mL/min或胆红素水平高于正常范围上限的1.5倍。疗效终点：主要终点为EFS。次要终点包括CR、OS、CR伴不完全血液学缓解、ORR、安全性和健康相关生活质量。

　　研究结果

　　患者于2018年3月至2021年5月入组，截至2021年3月18日（数据截止），在筛选的295例患者中，146例接受了随机（图1），其中72例分配至依维替尼+阿扎胞苷组（中位年龄76.0岁），74例分配至安慰剂+阿扎胞苷组（中位年龄75.5岁）。两个试验组患者基线人口统计学和临床特征相似，依维替尼+阿扎胞苷组54例(75%)为原发性急性髓系白血病，18例(25%)为继发性急性髓系白血病；安慰剂+阿扎胞苷组53例(72%)为原发性急性髓系白血病，21例(28%)为继发性急性髓系白血病。与安慰剂+阿扎胞苷组20例(27%)相比，依维替尼+阿扎胞苷组共有16例(22%)患者为细胞遗传学低危。在数据截止，共有39例患者持续接受治疗（依维替尼+阿扎胞苷组27例[38%]，安慰剂+阿扎胞苷组为12例[16%]）。

　　研究表明，依维替尼联合阿扎胞苷治疗与两者单独治疗急性白血病的不良事件相似，能有效延长无事件生存期，增加完全缓解，以及延长老年或其他不适合诱导化疗的IDH1突变急性髓系白血病患者的OS。在接受依维替尼联合阿扎胞苷治疗的患者中发生了持久而深入的缓解，且IDH1突变多清除，这一发现强调了靶向突变IDH1蛋白的益处。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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