希佩尔-林道综合征（von Hippel-Lindau，VHL综合征），又称VHL病，是一种罕见常染色体显性遗传性疾病，通常由位于染色体3p25.3的VHL抑癌基因发生突变所致。VHL作为E3泛素连接酶，可使缺氧诱导因子（HIF）α亚基泛素化，从而导致HIF发生泛素化降解。致病性VHL突变，则会降低VHL蛋白活性，从而使HIF蛋白稳定并累积，进一步导致HIF介导的转录途径组成性激活，最终导致良性和恶性肿瘤的形成。VHL病常表现为多器官系统的占位性病变，如肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统血管母细胞瘤（CNS HB）、肾上腺嗜铬细胞瘤或副神经节瘤、胰腺囊肿或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）等。
贝组替凡是一款强效、选择性新型口服缺氧诱导因子2α（HIF-2α）的抑制剂。贝组替凡与HIF-2α结合，在缺氧或VHL蛋白功能受损的情况下，可阻断HIF-2α-HIF-1b相互作用，并导致HIF-2α靶基因的转录和表达减少。贝组替凡是全球首个且目前唯一获批的HIF-2α抑制剂。该药在美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，是无需立即手术的VHL相关肾细胞癌患者唯一首选的系统治疗方案，也是唯一被认为在某些情况下对不需要立即手术的VHL相关中枢神经系统血管母细胞瘤患者有用的系统治疗方案。
在正常氧水平下，HIF-2α会被VHL蛋白靶向进行泛素蛋白酶体降解。但当VHL基因失活时，缺乏功能性VHL蛋白会导致HIF-2α稳定和积累。稳定后的HIF-2α转位到细胞核中，与缺氧诱导因子1β（HIF-1β）相互作用形成转录复合物，诱导下游基因的表达，这些基因与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关。贝组替凡通过与HIF-2α结合，在缺氧或VHL蛋白功能受损的情况下，阻断HIF-2α-HIF-1β相互作用，导致HIF-2α靶基因的转录和表达减少，从而发挥抗肿瘤作用。在体内实验中，贝组替凡在小鼠肾细胞癌异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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