塞普替尼（Selpercatinib）是一种高选择性RET激酶抑制剂，已获批用于治疗携带RET基因融合或突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），其通过精准抑制异常激活的RET蛋白，阻断肿瘤生长信号通路。然而，塞普替尼在早期NSCLC中的治疗效果和安全性尚不清楚。LIBRETTO-432研究是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照3期试验，纳入18岁及以上、ECOG体能状态评分0或1、组织学确诊为ⅠB、Ⅱ或IIIA期RET融合阳性NSCLC的患者。所有患者均已接受以治愈为目的的根治性局部区域治疗，包括手术或放疗；如适用，也可在随机分组前接受辅助系统抗癌治疗。患者按1:1随机分配接受塞普替尼或安慰剂，治疗最长持续3年，直至疾病复发、进展、不可接受毒性或其他方案规定的停药原因。安慰剂组患者在疾病复发或进展后可选择交叉接受塞普替尼治疗。

　　研究的主要终点为研究者评估的无事件生存期（EFS），主要分析人群为Ⅱ或ⅢA期患者。次要终点包括总体人群即ⅠB、Ⅱ或ⅢA期患者中的研究者评估EFS，盲法独立中心评审评估的EFS，总生存期（OS）和安全性。研究共入组151例ⅠB、Ⅱ或ⅢA期RET融合阳性非小细胞肺癌NSCLC患者，其中75例接受塞普替尼，76例接受安慰剂。主要分析人群包括109例Ⅱ或ⅢA期患者。在Ⅱ或ⅢA期人群中，塞普替尼组2年无事件生存期EFS率为92%，安慰剂组为61%；疾病复发、进展或死亡风险降低83%（HR，0.17；95%CI，0.06~0.51；P<0.001）。塞普替尼组4例患者（7%）和安慰剂组19例患者（35%）出现疾病复发。从复发事件分布看，事件主要发生在ⅢA期患者中，提示高分期患者仍是辅助治疗获益最值得关注的人群。

　　盲法独立中心评审结果与研究者评估一致，进一步增强了研究结论的稳健性。在主要分析人群中，盲法独立中心评审评估的2年EFS率为96%和71%，HR为0.13；在ⅠB、Ⅱ或ⅢA期总体人群中，研究者评估的2年EFS率为94%和70%，HR为0.16，盲法独立中心评审评估结果同样显示明显获益。换言之，无论是主要分析人群还是总体人群，无论由研究者评估还是独立中心评审，塞普替尼均显示一致的复发风险降低。生存期OS数据目前尚不成熟。截至数据截止时，研究共报告3例死亡，全部发生在安慰剂组，且因疾病进展。由于死亡事件数量很少，尚无法对生存期OS进行成熟判断。与此同时，安慰剂组患者在复发或进展后允许交叉接受塞普替尼治疗，这一设计有助于保障患者获得有效治疗机会，但也可能使未来生存期OS差异的解释更复杂。安全性方面，塞普替尼组治疗期间3级或以上不良事件发生率为67%，安慰剂组为24%。塞普替尼组最常见高级别不良事件为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，发生率分别为17%和19%，多数可通过剂量调整进行管理。严重不良事件发生率为23%和13%，治疗期间未发生致死性不良事件。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞尔帕替尼/塞普替尼(Retevmo)为RET基因变异肿瘤患者带来了精准治疗的新希望

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