匹妥布替尼是一种口服、高选择性、非共价、可逆性BTK抑制剂。与伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼等需与BTK C481位点形成共价键不同，匹妥布替尼通过非共价方式与BTK结合，因此在BTK C481S、C481R等突变存在时仍可保持抑制活性。这一机制使其理论上适用于共价BTK抑制剂耐药后的治疗。匹妥布替尼对BTK具有较高选择性，对EGFR、ITK、TEC等旁系激酶抑制较少，可能与其较低的房颤、严重出血和部分脱靶毒性相关。其推荐剂量通常为200mg每日一次口服，连续给药。药物主要经CYP3A代谢，因此与强CYP3A抑制剂或诱导剂合用时需注意剂量调整和药物相互作用。临床用药中还需关注感染、血细胞减少、出血风险和继发肿瘤等问题。

　　BRUIN研究是评价匹妥布替尼的关键Ⅰ/Ⅱ期临床研究。早期结果显示，在复发/难治B细胞恶性肿瘤中，匹妥布替尼具有广泛抗肿瘤活性。对于既往接受过BTK抑制剂的CLL/SLL患者，客观缓解率较高，且包括伴有BTK C481突变和未检测到C481突变的患者均可获益。随后发表的扩展队列研究进一步证实，在既往接受过共价BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者中，匹妥布替尼总缓解率约70%以上；若将伴淋巴细胞增多的部分缓解纳入，缓解率更高。中位无进展生存期接近20个月，在既往同时接受过BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的人群中仍显示一定疗效。从临床意义看，匹妥布替尼为“双暴露”或“双耐药”CLL/SLL患者提供了重要桥接或后线治疗选择。对于老年、合并症多、不适合细胞治疗或希望口服治疗的患者，其价值尤为突出。需要指出的是，匹妥布替尼虽可克服部分共价BTK抑制剂耐药机制，但并非根治性治疗，仍可能发生疾病进展。因此，在高危遗传学异常如TP53异常、复杂核型、既往多线治疗后快速进展者中，应结合患者体能状态、既往治疗、疾病负荷和可及资源，综合考虑临床试验、CAR-T细胞治疗、双特异性抗体或联合治疗策略。

　　尽管匹妥布替尼可克服BTK C481突变介导的共价BTK抑制剂耐药，但其自身亦可产生耐药。已有研究发现，非共价BTK抑制剂治疗后可能出现BTK激酶结构域其他位点突变，如T474、L528、V416等，影响药物结合或导致BTK活性恢复。此外，PLCG2突变、BCL2通路改变、克隆演化和疾病转化也可能参与耐药。耐药机制的复杂性提示，单纯序贯使用BTK抑制剂难以完全解决复发问题。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：匹妥布替尼(Jaypirca/pirtobrutinib)为BTKi初治的CLL/SLL患者带来更优结局的潜力

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