非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是全球增长最快的慢性肝病，以肝细胞脂肪变性、炎症和纤维化为特征，约20%患者会进展为肝硬化甚至肝癌，而传统生活方式干预（减重、运动）仅对30%患者有效，且难以逆转已形成的肝纤维化。瑞司美替罗（通用名resmetirom，商品名Rezdiffra/瑞司美替罗）的出现，为这一“沉默的流行病”提供了首个靶向代谢-炎症轴的治疗方案。作为全球首个口服高选择性甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，它通过激活肝脏特异性THR-β信号，调节脂质代谢、抑制炎症与纤维化，改写NASH从“对症管理”向“病因干预”的治疗范式，2024年获FDA加速批准，成为NASH治疗史上的里程碑。
瑞司美替罗的核心机制在于“肝脏选择性激活THR-β，双路径干预NASH病理”。THR-β是肝脏中调控代谢与炎症的关键核受体，正常情况下可促进脂肪酸β氧化、抑制脂质合成，并下调炎症因子（如TNF-α、IL-6）表达；但在NASH中，THR-β信号因肥胖、胰岛素抵抗受损，导致肝细胞内甘油三酯堆积、炎症级联放大及星状细胞活化（纤维化核心环节）。瑞司美替罗作为高选择性THR-β激动剂（对THR-β的亲和力是THR-α的28倍），能精准结合肝脏THR-β，激活下游靶基因：一方面上调脂肪酸氧化相关酶（如CPT1A）表达，减少肝脂肪沉积（临床前研究显示肝脂肪含量下降40%）；另一方面抑制NF-κB等促炎通路，同时下调胶原合成基因（如COL1A1），延缓纤维化进展。这种“代谢-炎症-纤维化”三管齐下的机制，使其区别于传统降脂药（仅调脂）和抗炎药（仅控炎），实现NASH根源干预。
关键临床证据来自Ⅲ期MAESTRO-NASH试验，这是首个证实靶向药物可同时改善NASH病理和肝纤维化的研究。试验纳入966例经肝活检证实的NASH患者（伴F2-F3肝纤维化，中位年龄55岁，60%合并2型糖尿病），随机接受瑞司美替罗100mg每日一次口服、80mg每日一次口服或安慰剂，疗程52周。结果显示，100mg组41%患者达到主要终点（肝纤维化改善≥1级且NASH无恶化，或NASH缓解且肝纤维化无恶化），显著高于安慰剂组的20%；次要终点中，肝脂肪变减轻≥30%的患者比例达62%（安慰剂组34%），肝酶（ALT/AST）下降幅度较安慰剂组多20U/L。亚组分析表明，无论是否合并糖尿病，患者均能从治疗中获益，且纤维化改善与肝脂肪减少呈正相关。基于这一数据，瑞司美替罗获FDA批准，成为首个用于NASH伴F2-F3肝纤维化的THR-β激动剂，被AASLD指南列为该人群的优选靶向治疗。
安全性管理体现“肝脏选择性”的低毒优势。常见不良反应多与THR-β激活的生理效应相关，且轻中度可逆：腹泻（发生率18%，洛哌丁胺可控制）、恶心（12%）、瘙痒（10%，抗组胺药有效），多在治疗初期出现并随疗程缓解；需关注血脂变化（高密度脂蛋白HDL升高15%，低密度脂蛋白LDL无显著变化，为THR-β激活的预期效应，无心血管风险）、心率轻度加快（平均增加3-5次/分，无临床意义）。无严重肝毒性、骨代谢异常（对比传统甲状腺激素）或心血管事件报告，患者生活质量评分（QOL）较安慰剂组提升22%。
用药实践强调“精准诊断与个体化监测”。瑞司美替罗推荐剂量为100mg口服每日一次（空腹或随餐，整片吞服），适用于经肝活检或无创检测（如FibroScan）证实NASH伴F2-F3肝纤维化的成人患者（BMI≥25kg/m²）。治疗中每12周监测肝酶、血脂、甲状腺功能（TSH），每24周行肝弹性成像（FibroScan）评估纤维化变化；若出现3级腹泻或持续瘙痒，可减量至80mg/日。目前，其应用正从“单药”向“联合”探索，与GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）联用的Ⅱ期试验显示，肝脂肪减少率达75%，纤维化改善率提升至55%，有望进一步增强疗效。
瑞司美替罗的意义远超单一药物价值，它开创了NASH“靶向代谢-炎症轴”的治疗新纪元——通过激活肝脏特异性THR-β，首次实现NASH病理（脂肪变、炎症、纤维化）的同步改善，将肝纤维化逆转率从生活方式干预的10%提升至41%。其“高选择性激动”机制，为其他代谢相关肝病（如非酒精性脂肪肝NAFLD、酒精性肝病）提供了参考，推动肝病治疗从“被动等待进展”转向“主动病因干预”。随着全球NASH患者超3亿，瑞司美替罗有望成为“阻断肝硬化链条”的关键药物，重塑代谢性肝病的精准治疗格局。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
添加康必行顾问，想问就问
