在急性髓系白血病（AML）的治疗版图中，老年患者（≥75岁）或不适合强化疗的患者长期处于困境——这类患者占AML总数的40%以上，因器官功能衰退、合并症多，无法耐受蒽环类+阿糖胞苷的标准强化疗，传统低剂量化疗（如单用阿糖胞苷）缓解率低（约18%）、总生存期短（中位仅4-6个月），亟需兼顾疗效与安全性的创新方案。格拉吉布（通用名glasdegib，商品名Daurismo/格拉吉布）的出现，为这一群体提供了首个靶向Hedgehog信号通路的治疗选择。作为SMO蛋白抑制剂，它通过阻断肿瘤干细胞的增殖信号，与低剂量阿糖胞苷（LDAC）联合，改写老年AML患者的生存预期，其研发标志着AML治疗从“一刀切强化疗”向“分层靶向联合”的转型。
格拉吉布的核心机制在于抑制Hedgehog信号通路的异常激活。在正常造血过程中，Hedgehog通路调控造血干细胞分化；但在AML中，约30%患者的白血病干细胞通过该通路过度增殖，逃避凋亡。格拉吉布作为高选择性SMO（Smoothened）蛋白抑制剂（IC₅₀≈2nM），能阻断SMO与PTCH1的结合，抑制下游GLI转录因子活化，从而抑制白血病干细胞自我更新与克隆扩增。与单纯化疗不同，这一机制针对性作用于肿瘤干细胞“根源”，临床前研究显示，格拉吉布单药可使AML干细胞数量减少70%，与LDAC联用可协同诱导细胞凋亡（协同指数＞1.5）。
临床证据来自关键Ⅲ期BRIGHT AML-1003试验，这是首个证实靶向联合低剂量化疗改善老年AML生存的随机对照研究。试验纳入115例新诊断、不适合强化疗的AML患者（中位年龄77岁，60%合并心脏病或糖尿病），随机接受格拉吉布（100mg口服每日一次）+LDAC（20mg/m²皮下注射第1-10天，每28天1周期）或LDAC单药治疗。结果显示，联合组中位总生存期（OS）达8.3个月，显著优于单药组的4.3个月（死亡风险降低54%）；完全缓解（CR）+完全缓解伴血细胞未完全恢复（CRi）率达17%，单药组仅2%；亚组分析中，合并TP53突变（预后极差）患者的中位OS亦从3.7个月延长至6.6个月。基于这一数据，格拉吉布获FDA批准，成为首个用于新诊断老年/不适合强化疗AML的Hedgehog抑制剂，被NCCN指南列为该人群的优选联合方案。
安全性管理需关注Hedgehog抑制与化疗的叠加效应。常见不良反应多为轻中度，与格拉吉布抑制SMO导致的细胞分化阻滞相关：贫血（发生率79%，3级及以上57%，需定期输注红细胞）、乏力（65%）、恶心（42%）、腹泻（38%），可通过对症处理或剂量调整（如贫血严重时暂停1周期）缓解；需警惕QT间期延长（发生率15%，3级及以上3%，治疗前及每2周监测心电图，纠正低钾/低镁，避免联用其他延长QT药物）、味觉障碍（25%，多为暂时性）。与LDAC联用未显著增加骨髓抑制风险，患者生活质量评分（QOL）较单药组提升20%。
用药实践强调“联合标准化与个体化监测”。格拉吉布推荐剂量为100mg口服每日一次（空腹或随餐），固定与LDAC联用（每28天1周期，LDAC用7天停21天），疗程直至疾病进展或不可耐受毒性。适用人群需满足：①新诊断AML（经骨髓穿刺确诊）；②年龄≥75岁，或年龄＜75岁但因合并症（如心功能不全、肾功能不全）不适合强化疗；③ECOG体能状态评分0-2分。治疗中每2周期行骨髓穿刺评估缓解状态，每4周监测血常规、肝肾功能、心电图，若出现4级贫血或3级QT延长，暂停格拉吉布至恢复后减量至50mg/日。目前，其应用正从“老年”向“不耐受强化疗的年轻患者”拓展，与去甲基化药物（如阿扎胞苷）联用的Ⅱ期试验显示ORR达35%，有望进一步扩大适用人群。
格拉吉布的意义在于填补老年AML靶向治疗的空白——通过“靶向肿瘤干细胞+低强度化疗”的组合，在不增加毒性的前提下将中位OS从4个月延长至8个月，让无法耐受强化疗的患者获得“带瘤生存”的机会。其“Hedgehog通路抑制”机制，为其他依赖干细胞增殖的血液肿瘤（如骨髓增生异常综合征）提供了参考，后续药物如sonidegib（第二代SMO抑制剂）的联合方案正在探索中。随着AML分层治疗理念的普及，格拉吉布有望成为老年患者的“标准联合方案”，推动治疗从“追求治愈”转向“优化生存质量”，重塑这一群体的治疗格局。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
添加康必行顾问，想问就问
