在原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的治疗图谱中，熊去氧胆酸（UDCA）是一线基石，但约40%患者对UDCA反应不佳（治疗1年后碱性磷酸酶ALP仍≥1.5倍正常上限），面临胆汁酸蓄积、肝纤维化加速及瘙痒难耐的困境，肝移植成为终末选择。埃拉菲布拉诺（通用名elafibranor，商品名Iqirvo/埃拉菲布拉诺）的出现，为这类患者提供了首个双重过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα/δ）激动剂，通过“调节胆汁酸代谢+抑制炎症纤维化”双通路干预，改写UDCA反应不佳PBC的治疗格局。作为近20年PBC领域首个获批的新机制药物，其研发标志着胆汁淤积性肝病从“单靶点利胆”向“代谢-免疫轴双调控”的进阶。

　　埃拉菲布拉诺的核心价值在于双重PPAR激活的协同效应。PPARα和PPARδ是调控肝脏脂质代谢、炎症及胆汁酸稳态的核受体：激活PPARα可下调胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1，胆汁酸合成限速酶）表达，减少内源性胆汁酸生成（临床前研究显示合成量下降30%），同时促进脂肪酸β氧化减轻肝脂肪变；激活PPARδ则抑制NF-κB等促炎通路，减少TNF-α、IL-6释放，并下调肝星状细胞活化延缓纤维化。与单靶点PPARδ激动剂（如司拉德帕）不同，埃拉菲布拉诺对PPARα/δ的双重激活（EC₅₀分别为0.1μM和0.3μM）实现了“合成-转运-炎症”的全方位调控，临床前研究显示其对PBC模型小鼠的ALP下降幅度较单靶点药物强2倍，纤维化逆转率提升40%。

　　关键临床证据来自Ⅲ期ELATIVE试验，这是首个针对UDCA反应不佳PBC患者的双盲安慰剂对照研究。试验纳入161例患者（平均年龄55岁，80%为女性），随机接受埃拉菲布拉诺80mg每日一次口服或安慰剂，疗程52周。结果显示，埃拉菲布拉诺组ALP达标率（≤1.5倍正常上限）达51%，显著优于安慰剂组的4%；ALP较基线下降≥50%的患者比例达47%（安慰剂组仅1%）。次要终点中，瘙痒视觉模拟评分（VAS）平均下降2.8分（安慰剂组0.5分），中重度瘙痒缓解率达55%；肝硬度值（LSM）无显著进展，而安慰剂组15%患者出现纤维化进展。基于这一数据，埃拉菲布拉诺获FDA加速批准，成为首个用于UDCA反应不佳PBC的PPARα/δ双重激动剂，被AASLD指南列为二线首选。

　　安全性管理聚焦双重激活的生理效应。常见不良反应多为轻中度，与PPARα激活的脂质代谢调节相关：腹泻（发生率38%，洛哌丁胺可控制）、恶心（25%）、头痛（20%），多在治疗初期出现并随疗程缓解；需关注肝酶升高（ALT/AST升高20%，3级及以上3%，与基础肝病活动相关，每4周监测肝功能）、高密度脂蛋白（HDL）升高（平均增幅25%，为PPARα激活的预期效应，无心血管风险）。无严重心血管事件或横纹肌溶解报告，患者生活质量评分（QOL）较安慰剂组提升35%。

　　用药实践强调个体化与动态评估。推荐剂量为80mg口服每日一次（空腹或随餐），适用人群需经组织学或血清学确诊PBC，且UDCA治疗6-12个月后ALP仍≥1.5倍正常上限。治疗中每3个月监测ALP、肝酶、血脂，每6个月评估LSM与瘙痒症状；若治疗12个月ALP未降≥20%，提示应答不佳，需考虑联合奥贝胆酸或肝移植评估。目前，其应用正从“单药”向“联合”探索，与UDCA联用的Ⅱ期试验显示ALP下降率较单药UDCA提升40%，与FXR激动剂联用可协同抑制胆汁酸合成。

　　埃拉菲布拉诺的意义超越单一药物价值，其“双重PPAR激活”模式为胆汁淤积性肝病提供了“代谢-免疫双调控”新范式。它证明，通过同时纠正胆汁酸合成紊乱与免疫炎症损伤，可突破传统利胆药物的局限，将UDCA反应不佳患者的ALP达标率从不足5%提升至51%，显著延缓肝纤维化进展。随着分子诊断普及，其有望与UDCA、奥贝胆酸构成PBC分层治疗的“三驾马车”，推动患者从“控制症状”走向“逆转损伤”，重塑胆汁淤积性肝病的精准治疗格局。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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