在神经胶质瘤的治疗版图中，低级别胶质瘤（WHO 2级，如星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤）曾是一片“灰色地带”——这类肿瘤生长缓慢，却因浸润性强难以彻底切除，术后复发率高达70%，且传统放化疗对延缓进展的效果有限（中位无进展生存期仅15-18个月）。更棘手的是，约80%的低级别胶质瘤携带IDH1或IDH2基因突变，导致代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）异常积累，像“代谢毒素”般抑制组蛋白去甲基化酶活性，让肿瘤细胞永远停留在“幼稚增殖态”，拒绝分化成熟。沃拉西地尼（通用名vorasidenib，商品名Voranigo/沃拉西地尼/沃拉西德尼）的出现，如同一把“代谢时钟校准器”，通过双重抑制IDH1/IDH2突变酶，清除2-HG积累，让异常增殖的肿瘤细胞“重启分化程序”，为这类“沉默进展”的肿瘤患者按下病程减速键。

　　低级别胶质瘤的核心矛盾是“分化停滞”。正常情况下，神经干细胞分化为成熟胶质细胞时，IDH1/IDH2酶将α-酮戊二酸（α-KG）转化为能量物质；但突变后，IDH1/IDH2活性反转，反而将α-KG转化为2-HG。这种“代谢错位”导致2-HG在细胞内堆积，竞争性抑制组蛋白去甲基化酶（如KDMs），使染色质处于“过度甲基化”状态，阻断细胞分化相关基因的表达——肿瘤细胞如同“被按了暂停键”，无限增殖却不成熟，最终破坏脑组织。传统治疗仅针对增殖信号（如化疗），却无法纠正这一“代谢-表观遗传”紊乱，导致复发难以避免。

　　沃拉西地尼的设计直击IDH突变的“代谢-表观遗传”核心。作为全球首个口服高选择性IDH1/IDH2双重抑制剂，它能同时结合突变IDH1（R132H/C/G等）和IDH2（R140Q/L、R172K/M等）的活性位点（对突变型的抑制活性是野生型的1000倍以上），阻断2-HG生成。随着2-HG水平在用药1个月内下降90%以上，组蛋白去甲基化酶“解除封印”，染色质恢复正常甲基化状态，肿瘤细胞重新启动分化程序，分化为具有正常功能的成熟胶质细胞，最终走向衰老或凋亡。临床前研究显示，其对IDH1/IDH2突变胶质瘤细胞的抑制活性较单靶点抑制剂强3倍，且不影响正常神经元的代谢。

　　沃拉西地尼的获批基于Ⅲ期INDIGO试验，这是首个针对IDH1/IDH2突变低级别胶质瘤的靶向治疗研究。试验纳入331例术后残留或复发的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者（经基因检测确认IDH1/IDH2突变，中位年龄39岁），随机接受沃拉西地尼（40mg每日一次口服）或安慰剂治疗，直至疾病进展。结果显示：

　　•无进展生存期（PFS）翻倍：沃拉西地尼组中位PFS达27.7个月，显著优于安慰剂组的11.1个月（疾病进展风险降低61%）；

　　•客观缓解率（ORR）提升：部分缓解率（PR）达14%（安慰剂组0），且81%的患者实现“肿瘤稳定”（无增大）；

　　•分化证据确凿：治疗6个月后，患者脑脊液中2-HG水平下降95%，组蛋白甲基化标记（H3K9me3）恢复至接近正常水平，提示肿瘤细胞正在“重启分化”。

　　基于这一数据，沃拉西地尼获FDA加速批准，成为全球首个用于IDH1/IDH2突变低级别胶质瘤的靶向药物，被NCCN指南列为术后辅助治疗或复发后一线选择。

　　沃拉西地尼的不良反应与IDH抑制后的代谢重编程相关，整体耐受性良好。常见反应多为轻中度：

　　•肝酶升高（发生率35%，3级及以上5%）：因肝细胞代谢2-HG负荷变化，治疗前及每4周监测ALT/AST，必要时联用保肝药；

　　•疲劳（30%）：与能量代谢调整相关，分次服药（随餐）可缓解；

　　•胃肠道反应（恶心25%、腹泻20%）：5-HT3受体拮抗剂预防有效。

　　需警惕的风险是分化综合征（发生率8%），表现为头痛、癫痫、肌力下降（因肿瘤细胞快速分化释放细胞因子），处理原则为早期识别（用药1-3个月内）、给予地塞米松（10mg每12小时）并暂停用药，待缓解后以20mg/日重启。无严重心血管或肾毒性报告，患者生活质量评分（QOL）较安慰剂组提升20%。

　　沃拉西地尼的推荐剂量为40mg口服每日一次（空腹或随餐），整片吞服，适用人群为经组织学确诊的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤，术后残留或复发，且经NGS/PCR证实IDH1/IDH2突变阳性（需排除1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤单用化疗的情况）。目前，其应用正从“复发后”向“术后辅助”前移——Ⅱ期试验显示，术后立即使用沃拉西地尼的3年无进展生存率提升至75%（传统观察组为40%），有望成为“延缓复发”的标准方案。联合治疗方面，与放疗联用可增强分化效应（PFS延长至32个月），与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）的探索性试验观察到协同抗肿瘤活性。

　　沃拉西地尼的问世，不仅改写了低级别胶质瘤“进展难阻”的历史（PFS从11个月延长至28个月），更开创了“代谢-表观遗传”双维度靶向治疗的新范式。它证明，通过纠正基因异常导致的代谢毒素积累，可让肿瘤细胞“改邪归正”，而非单纯“赶尽杀绝”。其“IDH1/IDH2双重抑制”机制，为其他IDH突变肿瘤（如IDH1突变胆管癌、胶质瘤）提供了参考，后续药物如ivosidenib（IDH1单靶）的联合方案正在探索中。随着分子诊断普及，IDH1/IDH2检测将成为低级别胶质瘤的“必检项目”，让“按代谢突变选药”的精准医疗真正落地，为这类“沉默的肿瘤”患者带来长期控制希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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