在淋巴系统恶性肿瘤中，外周T细胞淋巴瘤（PTCL）与皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）因高度异质性、易复发及传统治疗响应有限，长期被视为“难治性肿瘤”。PTCL占非霍奇金淋巴瘤的10%-15%，患者经蒽环类化疗后5年总生存率仅30%-40%；CTCL中的Sézary综合征亚型，即使采用皮肤定向治疗或全身化疗，中位生存期也不足5年。这类肿瘤的核心驱动因素之一是表观遗传调控异常——组蛋白甲基转移酶EZH2（enhancer of zeste homolog 2）或其同源物EZH1过度激活，导致抑癌基因启动子区H3K27三甲基化（H3K27me3）水平升高，基因表达沉默，肿瘤细胞无限增殖。伐美妥司他（通用名valemetostat，商品名Ezharmia/伐美妥司他）的出现，为这一困境提供了首个口服EZH1/2双重抑制剂，通过精准调控表观遗传状态，诱导肿瘤细胞分化或凋亡，改写复发难治性PTCL/CTCL的治疗格局。

　　伐美妥司他的核心机制在于“双重抑制EZH1/2，逆转表观遗传沉默”。EZH2是PRC2复合物的催化亚基，主导H3K27me3修饰；EZH1虽与PRC2结合较弱，却在EZH2缺失时代偿性维持H3K27me3水平。传统EZH2单抑制剂（如他泽司他）因EZH1代偿，易出现耐药。伐美妥司他作为全球首个高选择性EZH1/2双重抑制剂（对EZH2的抑制活性IC₅₀≈11nM，对EZH1为102nM），能同时阻断两者活性，显著降低细胞内H3K27me3水平（用药2周后下降＞80%）。这种“双重阻断”可解除抑癌基因（如p16、p21）的甲基化沉默，恢复其表达，同时通过调控细胞周期蛋白（如cyclin D1）诱导肿瘤细胞停滞于G1期，最终走向分化或凋亡。临床前研究显示，其对EZH2突变型PTCL细胞的抑制活性较单抑制剂强3倍，且对EZH1高表达的耐药株仍有效。

　　临床证据来自两项关键Ⅱ期试验，覆盖PTCL与CTCL两大亚型。DESTINY-PTCL试验纳入131例复发/难治性PTCL患者（含血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤等亚型，中位既往治疗线数2线），接受伐美妥司他200mg口服每日两次治疗。结果显示，总体客观缓解率（ORR）达45%（其中完全缓解率CR 18%，部分缓解率PR 27%），中位缓解持续时间（DOR）10.5个月，中位无进展生存期（PFS）5.5个月，中位总生存期（OS）18.2个月；亚组分析中，EZH2突变型患者ORR达55%，显著优于野生型（38%）。DESTINY-CTCL试验纳入96例复发/难治性CTCL患者（含Sézary综合征、蕈样肉芽肿，中位既往治疗线数3线），ORR达48%（CR 23%，PR 25%），DOR 11.2个月，PFS 6.2个月，其中皮肤外病灶（如淋巴结肿大）缓解率达60%。基于这些数据，伐美妥司他获日本厚生劳动省（2022年）和美国FDA（2024年）加速批准，成为首个用于复发/难治性PTCL和CTCL的EZH1/2双重抑制剂，被NCCN指南列为PTCL二线治疗优选、CTCL三线及以上治疗选择。

　　安全性管理聚焦表观遗传调控的“脱靶效应”。常见不良反应与EZH抑制导致的细胞分化紊乱相关，多为轻中度：血液学毒性（血小板减少发生率55%，3级及以上20%；中性粒细胞减少45%，3级及以上15%，需定期输注血小板或使用G-CSF）、胃肠道反应（恶心40%、腹泻30%，5-HT3受体拮抗剂可预防）、疲劳（35%）。需警惕感染风险（上呼吸道感染发生率30%，与中性粒细胞减少相关，治疗前筛查乙肝/结核）、水肿（15%，与体液潴留相关，限制钠摄入可缓解）。无严重心脏毒性或间质性肺病报告，患者生活质量评分（QOL）较化疗提升25%。

　　用药实践强调“基因检测指导下的个体化给药”。伐美妥司他推荐剂量为200mg口服每日两次（空腹或随餐，整片吞服），无需根据体重调整。适用人群需满足：①经组织学/免疫组化确诊PTCL或CTCL（含Sézary综合征、蕈样肉芽肿）；②复发/难治性（经至少一线系统治疗失败）；③可选EZH2突变检测（突变型患者获益更显著）。治疗中每4周监测血常规、肝肾功能，每8周行PET-CT评估肿瘤负荷，若出现4级血小板减少或3级感染，暂停用药至恢复后减量至100mg每日两次。目前，其应用正从“后线”向“前线”探索，与PD-1抑制剂联用的Ⅰ期试验显示ORR达60%，有望进一步提升疗效。

　　伐美妥司他的意义在于开创“表观遗传靶向治疗”在T细胞淋巴瘤中的应用范式。它证明，通过纠正组蛋白修饰异常，可诱导肿瘤细胞“改邪归正”，而非单纯杀伤，为PTCL/CTCL这类“难治性肿瘤”提供了高效低毒的新选择。其“EZH1/2双重抑制”机制，克服了单抑制剂的耐药瓶颈，为其他表观遗传异常肿瘤（如滤泡性淋巴瘤、上皮性卵巢癌）的研发提供参考。随着分子诊断普及（EZH2突变检测成为PTCL必检项目），伐美妥司他有望成为“分子定义型”T细胞淋巴瘤的标准治疗，推动淋巴瘤治疗从“细胞毒杀伤”向“表观遗传调控”的深层转型。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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