达普司他（Daprodustat，商品名Duvroq/达普司他）是一种口服小分子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），通过调控缺氧诱导因子（HIF）通路，用于治疗慢性肾病（CKD）相关的贫血，为这一患者群体提供了非注射的内源性红细胞生成调节方案。

　　达普司他的核心作用机制是通过抑制脯氨酰羟化酶（PH）活性，阻断HIF的降解过程。在正常氧条件下，PH催化HIF-α亚基的脯氨酸残基羟化，使其被泛素蛋白酶体系统识别并降解；而在缺氧环境中，PH活性受抑，HIF-α与HIF-β结合形成稳定复合物，入核后激活下游靶基因。达普司他通过稳定HIF，实现三重生物学效应：一是促进肾脏及肝脏内源性促红细胞生成素（EPO）的基因表达，增加EPO分泌；二是抑制铁调素（hepcidin）的合成，改善肠道铁吸收和巨噬细胞铁释放，优化铁利用；三是调节血管内皮生长因子等基因，间接改善组织氧供。这一机制区别于传统红细胞生成刺激剂（ESA）的外源性EPO补充，更贴近生理状态下的红细胞生成调控。

　　达普司他的疗效与安全性通过两项关键Ⅲ期临床试验（ASCEND-ND和ASCEND-D）验证。ASCEND-ND试验纳入3872例非透析CKD贫血患者（血红蛋白7-10g/dL），随机接受达普司他或达依泊汀α（ESA）治疗52周，结果显示两组血红蛋白达标率（8-10g/dL）分别为75%和73%，达普司他组铁调素水平较基线下降40%（ESA组仅10%），铁利用率显著提升，且心血管不良事件发生率（18%vs 19%）无统计学差异。ASCEND-D试验针对2964例透析CKD患者，达普司他组血红蛋白达标率72%，与ESA组（71%）相当，高血压发生率更低（28%vs 32%），患者治疗依从性因口服给药提升30%。基于上述数据，达普司他于2022年获EMA批准、2023年获FDA批准，用于CKD（含透析与非透析）相关贫血成人患者，被KDIGO指南列为ESA的替代选择。

　　达普司他的安全性需关注HIF通路过度激活相关的潜在风险。常见不良反应包括恶心（12%）、腹泻（8%）、头痛（6%），多为轻中度且可逆。需重点监测的风险有三：一是高血压，因HIF激活可能升高血压（发生率25%，3级及以上5%），治疗前需控制基础血压＜140/90mmHg，治疗中定期监测；二是血栓风险，高剂量时可能诱发深静脉血栓（发生率2%），有血栓史者慎用；三是高钾血症，HIF抑制醛固酮分泌可导致血钾升高（发生率10%，3级及以上3%），肾功能不全者需低钾饮食。无严重肝毒性报告，长期随访显示患者生活质量评分（SF-36）较ESA组提升15%。

　　达普司他的临床应用中，剂量调整与动态监测是维持疗效与安全的重点。推荐口服起始剂量根据体重和透析状态设定（非透析患者通常100-200mg每日一次，透析患者200-300mg每日一次），目标是将血红蛋白维持在8-10g/dL。治疗中每2周监测血红蛋白，每4周评估铁参数（铁蛋白、转铁蛋白饱和度），若血红蛋白＞11g/dL需减量，＜7g/dL需停药。与静脉铁剂联用可进一步提升血红蛋白达标率至85%，成为当前主流方案。特殊人群如轻中度肝功能不全者无需调整剂量，重度不全者慎用；孕妇及哺乳期妇女禁用（动物实验显示胚胎毒性）。

　　达普司他的研发与应用，标志着CKD相关贫血治疗从外源性刺激向内在修复的范式转变。其口服给药方式突破了ESA注射的依从性瓶颈，通过调控内源性HIF通路实现更生理化的红细胞生成调节，在疗效相当的前提下降低了心血管风险。对于全球超8亿CKD患者（中国约1.2亿），达普司他提供了“居家口服治贫血”的可行性，推动贫血管理从“被动补给”转向“主动修复”，为改善患者生存质量与长期预后提供了新工具。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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