瑞司美替罗（商品名Rezdiffra）是一种口服甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，通过选择性激活肝细胞THR-β，于2024年3月获美国FDA加速批准，联合饮食和运动，用于治疗伴有中度至重度肝纤维化（F2-F3期）的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现称代谢功能障碍相关脂肪性肝炎MASH）成人患者。该药是首个获批的MASH靶向药物，打破了该领域长期以来无药可医的僵局。
MASH是一种严重的慢性肝病，特征为肝脂肪变性、炎症和肝细胞损伤，可进展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。THR-β在肝脏中高表达，激活后可促进脂肪酸氧化、降低甘油三酯合成，并改善线粒体功能，但全身性甲状腺激素激活会导致心脏和骨骼毒性。瑞司美替罗通过高选择性结合肝细胞THR-β（对THR-α的选择性约28倍），模拟甲状腺激素的代谢调节作用，减少肝脏脂肪堆积和炎症，且避免心脏（如心动过速）和骨骼（如骨质疏松）的脱靶效应。临床前研究显示，该药可显著降低MASH小鼠的肝脂肪含量（约50%）和纤维化评分（约30%）。
在关键III期MAESTRO-NASH研究中，瑞司美替罗在F2-F3期MASH患者中展现出显著疗效。研究纳入966例患者，随机接受瑞司美替罗80mg、100mg或安慰剂治疗。52周结果显示，100mg组的主要终点（NASH缓解且纤维化无恶化）达成率26%，显著高于安慰剂组的9%（p<0.0001）；纤维化改善≥1级且NASH无恶化的患者比例24%vs 14%（p=0.0002）。此外，100mg组的肝脏脂肪含量较基线下降52%（安慰剂组下降4%），ALT水平下降28%（安慰剂组下降8%）。长期扩展研究显示，治疗至4年时，瑞司美替罗组的纤维化进展率约12%，显著低于安慰剂组的28%。
瑞司美替罗的推荐剂量为80mg或100mg（根据体重调整）口服，每日一次，整片吞服，需与食物同服（高脂餐可提高生物利用度）。治疗需持续至疾病进展或出现不可耐受毒性。若漏服超过12小时应跳过该次剂量，按时服用下一剂。需特别注意的是，该药主要通过CYP2C8代谢（部分通过CYP3A4），应避免与强效CYP2C8抑制剂（如吉非罗齐）联用，以免增加血药浓度；与强效CYP2C8诱导剂（如利福平）联用可能降低疗效。对于轻度至中度肝损伤（Child-Pugh A/B级）患者无需调整剂量，重度肝损伤（Child-Pugh C级）患者禁用。
安全性方面，瑞司美替罗最常见（≥10%）的任意级别不良反应包括腹泻（25%）、恶心（20%）、瘙痒（15%）、呕吐（12%）、腹痛（10%）等，多为1-2级。其独特风险在于胃肠道毒性（如腹泻、恶心），发生率约25%，通常发生在治疗初期，可通过饮食调整（如少食多餐、避免油腻）或对症药物（如洛哌丁胺）缓解，严重时需暂停用药。此外，该药有致畸风险（妊娠期禁用），育龄期女性需在治疗期间及末次给药后1个月内采取有效避孕措施。与GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）相比，瑞司美替罗直接靶向肝脏代谢，不依赖减重，更适合非肥胖MASH患者；但GLP-1受体激动剂可同时改善血糖和心血管风险，更适合合并糖尿病的MASH患者。目前，该药正在探索与GLP-1受体激动剂联合用于重度MASH，早期数据显示可协同改善肝纤维化和代谢参数，但需关注叠加的胃肠道不耐受风险。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
添加康必行顾问，想问就问
