不选择基因型，结直肠癌的二线治疗药物包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗，及其同类替代物。从临床试验数据来看，与对照组相比靶向药物可使mPFS延长1.2-3.1月，使mOS延长1.4-1.6月，临床效果并不是十分突出。
由于结直肠癌生存期较长，给了患者使用多种药物的机会，因此现有药物的使用顺序也是临床研究的方向之一，比如REVERCE研究就比较了既往使用氟尿嘧啶、奥沙利铂及伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者先后不同顺序使用瑞戈非尼和西妥昔单抗治疗的效果，发现先使用瑞戈非尼后使用西妥昔单抗+伊立替康得到的mOS比调换顺序的给药方式长5.8个月。
对于最难治疗的BRAF突变，SWOG S1406研究发现在西妥昔单抗+伊立替康方案中加入BRAF抑制剂维莫非尼可将mPFS延长2.3月，将mOS延长3.7月，具有较好的效果。基于该研究，NCCN指南将维莫非尼治疗方案纳入2018V1版本。
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