ALK融合被称为“钻石突变”,虽然ALK融合非小细胞肺癌的发生率仅在5%左右,但可选择的靶药很多,通过第一二三代药物的配合有可能将晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期延长到3年以上!
有研究甚至探讨,通过对ALK抑制剂治疗顺序进行优化(优先使用疗效爆表的阿来替尼,再接Brigatinib克服常见耐药突变,最后续上Lorlatinib克服其他耐药突变),ALK阳性非小细胞肺癌患者的无进展生存期可以逼近五年,超过很多晚期癌症的总生存期!
以下获批ALK抑制剂数据分别来自ALEX、ASCEND-4、Study 1、 Study B7461001和ALTA这几个代表性的临床试验。其他有潜力的ALK激酶抑制剂还包括Ensartinib(X-396)、Ropotrectinib(TPX-0005)和Entrectinib(RXDX-101)。
但是没有哪种癌症是容易被征服的,ALK抑制剂有着复杂的耐药机制,除了众多ALK本身的点突变以及扩增导致的耐药之外,还有旁路的一些激活突变导致耐药,给ALK阳性非小细胞肺癌的治疗带来了很大挑战。需要注意的是ALK点突变耐药的很多研究是建立在常见的ALK融合变体EML-ALKV1上,EML4-ALKV1占ALK融合的比例为43%,随后是EML4-ALKV3a/b(40%)和EML4-ALKV2(4%)。而越来越多研究表明ALK的不同变体疗效迥异而且耐药突变发生的概率和种类也有很大差别。
越来越多的研究表明,ALK融合变体亚型会影响ALK阳性肺癌的生物学特征并影响治疗疗效。在ALK抑制剂高歌猛进的同时,ALK融合众多的变体亚型需要更多的关注,ALK变体及突变的动态变化需要持续检测监控来确认,各变体与ALK抑制剂的疗效及耐药之间的关联也需要更加深入细致的研究,如此才能更精准的选择治疗方案,给患者带去更多获益。
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