在肿瘤疾病谱中，甲状腺髓样癌（MTC）是一种相对罕见却极具挑战性的癌症类型，约占甲状腺癌的3%-10%。MTC起源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞），其发病机制与多种基因异常相关，其中RET原癌基因的突变最为关键，约90%的遗传性MTC以及50%的散发性MTC存在RET基因突变。这些突变使得RET蛋白持续激活，不断向细胞内传递异常的生长和增殖信号，导致肿瘤细胞的不受控生长、侵袭和转移，严重威胁患者的生命健康，且由于其对传统放疗和化疗相对不敏感，长期以来治疗手段有限。

　　凡德他尼作为一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在分子层面展现出独特的抗肿瘤活性。从其作用靶点来看，涵盖了血管内皮生长因子受体（VEGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）以及转染重排（RET）酪氨酸激酶等多个关键靶点。在正常生理状态下，VEGFR参与血管生成过程，调节内皮细胞的增殖、迁移和存活，为组织器官提供充足的血液供应；EGFR则在细胞生长、分化和存活等方面发挥重要作用；RET蛋白参与细胞内多种信号传导通路，对神经系统发育和细胞间相互作用至关重要。然而，在肿瘤发生发展过程中，这些受体和蛋白的信号通路常被异常激活。

　　凡德他尼能够精准地与这些激酶的ATP结合位点相结合，阻断ATP与激酶的结合，从而抑制激酶的磷酸化过程，使其无法将下游信号蛋白磷酸化。以RET信号通路为例，凡德他尼抑制RET激酶活性后，能够切断肿瘤细胞生长和存活所依赖的信号传导，诱导肿瘤细胞凋亡；对于VEGFR，其抑制作用阻碍了肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞的营养供应“生命线”；对EGFR的抑制则进一步从多个角度打击肿瘤细胞的增殖和迁移能力，通过多靶点联合阻断信号传导，全方位抑制肿瘤细胞的生长、增殖、迁移和侵袭。

　　ZETA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心3期临床试验，共纳入331例无法切除的局部晚期或转移性MTC患者，按2:1的比例随机分配至凡德他尼300mg每日口服组（n=231）和安慰剂组（n=100）。试验的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性等。

　　在PFS方面，凡德他尼组的中位PFS为30.5个月，而安慰剂组仅为19.3个月，凡德他尼显著延长了患者的无进展生存时间，降低了55%的疾病进展或死亡风险。从ORR数据来看，凡德他尼组的客观缓解率高达44%，且所有缓解均为部分缓解，而安慰剂组仅为1%。在OS方面，虽然最终分析时两组OS差异无统计学意义，但在预先设定的中期分析中，凡德他尼组显示出潜在的生存获益趋势。安全性上，凡德他尼组常见（＞20%）的不良反应有腹泻（59%）、皮疹（48%）、痤疮（34%）、恶心（33%）、高血压（26%）、头痛（23%）、疲乏（22%）、食欲减退（21%）和腹痛（20%）等。不过，多数不良反应为轻至中度，通过剂量调整或支持治疗等方式可进行有效管理，这为患者长期用药提供了一定保障。

　　尽管凡德他尼目前获批的适应症主要是MTC，但由于在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中同样存在其作用靶点的突变，故在NSCLC领域也开展了多项研究。例如，在一些针对NSCLC患者的临床研究中，探索了凡德他尼单药或与其他药物联合使用的疗效。在部分EGFR突变或VEGFR异常表达的NSCLC患者中，凡德他尼单药治疗显示出一定的疾病控制效果，部分患者的肿瘤出现缩小或稳定，客观缓解率在不同研究中有所差异，约在10%-20%左右。在联合治疗方面，凡德他尼与化疗药物或其他靶向药物联合，试图进一步提高疗效。如与培美曲塞联合用于晚期NSCLC患者，相较于单药培美曲塞治疗，联合治疗组在PFS方面有一定程度的延长，从单药组的约3.5个月延长至联合组的约5.7个月。不过，联合治疗也增加了不良反应的发生率，如血液学毒性（白细胞减少、血小板减少等）以及胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻加重）等，但总体安全性仍在可接受范围内。

　　凡德他尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，凭借其独特的作用机制，在甲状腺髓样癌以及部分非小细胞肺癌等肿瘤治疗中展现出显著的疗效和可管理的安全性，为这些肿瘤患者提供了新的治疗选择和生存希望，有望在未来肿瘤精准治疗领域发挥更重要的作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：凡德他尼/卡普利沙(Caprelsa/Vandetanib)在髓样甲状腺癌的治疗中发挥着重要作用

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